ASXL3基因新发突变致Bainbridge-Ropers综合征婴幼儿1例报告

刘树青，杨莹，陈文艳，顾荔，刘娟，骆艳

Bainbridge-Ropers综合征(MIM 615485)是由Bainbridge等2013年首次报道，主要是由于ASXL3(MIM 615115)基因突变导致的常染色体显性遗传疾病，临床表征主要表现为面部特征畸形，喂养困难，生长不良，语言障碍及严重的精神运动发育迟缓等。本病无有效治疗方法，预后差，且早期临床表现缺乏特异性，在临床诊断上面临很大的挑战。现报道我院诊断的1例典型Bainbridge-Ropers综合征病例的临床资料、生长随访资料并进行系统文献复习，旨在辅助临床医师对Bainbridge-Ropers综合征早期的临床特点获得全面及深入的认识。

1 病例报告

患儿，女，6月龄，因“身高体质量，运动发育落后”就诊。患儿出生后至今四肢肌张力、肌力低下，体格发育及运动发育明显落后于同龄儿，出生后3个月由母乳喂养转为奶粉喂养时出现呕吐、呛奶及喂养困难。孕期史：患儿系G1P1，母亲孕早期于当地体检提示孕酮低，未予特殊处理。孕中后期32周发现贫血，口服铁剂后好转，余无特殊。出生史：患儿孕39周，因胎位不正，羊水少，剖宫产，出生时体质量2.8 kg，身长不详，Apgar评分9分，父母体健，家族史无特殊，否认近亲结婚。既往史：患儿出生后1个月于当地医院体检时发现身长、体质量、头围均落后于同龄儿，评价为中下等，逐渐发展为下等，出生后4个月于当地医院进行康复训练至今。查体：生命体征平稳，神清精神可；俯卧时抬头能达45度，不能达90度，不能翻身；能发音“啊啊”，无眼神交流，不能伸手抓玩具及换手；“一”字眉且眉毛较长(父母也有类似表现)，高腭弓，鼻孔前倾，手指脚趾细长；身长62.2 cm(-2

SD

～-3

SD

)，体质量5.05 kg，头围：38.7 cm(-3

SD

～-2

SD

)，前囟未闭(2.0 cm×2.0 cm)，全身肌力，肌张力低下，约为2～3级。

辅助检查：患儿心脏彩色超声示房间隔缺损(中央部连续中断约2.3 mm)；新生儿听力筛查正常；头颅核磁MRI无异常；浅表器官彩色多普勒超声检查示双侧髋关节Graf I型；Alberta婴儿运动量表得分：7分(该量表6月龄17分为第五百分位)；盖塞尔(Gesell)发育监测：适应性发育商(DQ)为34(相当于8.8周龄婴幼儿)，大运动发育商(DQ)为31(相当于8周)，精细动作发育商(DQ)为41(相当于10.6周)，语言发育商(DQ)为28(相当于7.3周)，个人-社交发育商(DQ)为25(相当于6.5周)。0～1岁婴儿神经运动检查20项：第1、2、3、6、7、8、9、13、14项异常。血常规、肝肾功、甲功无异常，血尿串联质谱未见异常。

遗传学检查：经医学伦理审核及监护人知情同意，对患儿进行遗传学检测，抽取患儿及父母外周血各2 mL委托北京康旭医学检验所使用IDT探针进行家系外显子组高通量测序检测，为了识别致病性突变，通过参考1 000 Genomes(http://www.internationalgenome.org/)、dbSNP(http://www.ncbi.nlm.gov/SNP)、gnomAD(http://gnomad.broadinstitute.org/)以及人类遗传变异数据库(HGVD; http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/)及根据患儿的临床表型对致病位点进行筛选，然后进行Sanger验证。

全外显子分析发现患儿存在ASXL3基因的第11外显子c.3028delC为杂合缺失变异，导致编码的第1 010位后氨基酸发生移码，在移码后的第14位引入终止密码，使编码的ASXL3蛋白为截断性蛋白(p.P1010Lfs*14)，对患儿及家系进行Sanger验证其父母未携带此变异(图1)，患儿为新发变异。根据ACMG指南对位点变异的评级为致病(PVS1+PS2+PM2)。患儿临床表型为喂养困难，全面生长发育迟缓，肌力及肌张力低，面容稍异常，高腭弓与ASXL3基因突变导致的Bainbridge-Ropers综合征表现相似，因此ASXL3基因c.3028delC的杂合单核苷酸缺失突变可能为患儿致病原因。

图1 患儿及家系ASXL3基因Sanger测序

图2 患儿的头围发育曲线图

图3 患儿的身长发育曲线图

图4 患儿的体质量发育曲线图

患儿因喂养困难自6月龄至12月龄于当地医院进行吞咽功能康复训练后稍好转。患儿1岁零3个月龄随访，行0～6岁儿童发育行为评估量表评估：全量表发育商(DQ)为19(智龄相当于2.8个月)，大运动发育商(DQ)为13(智龄相当于2个月)，精细动作发育商(DQ)为10(智龄相当于1.5个月)，适应能力发育商(DQ)为7(智龄相当于1个月)，语言发育商(DQ)为40(智龄相当于6个月)，社会行为发育商(DQ)为23(智龄相当于3.5个月)。采用世界卫生组织0～2岁女孩头围、身长、体质量生长曲线进行随访至1岁零3个月龄(图2～4)，患儿的头围、身长、体质量明显低于同龄儿且增长缓慢。患儿现不能独坐、独站及独走，双膝关节稍内翻，精细运动及协调性差，有主动抓握意识，能出现双手粗大抓握动作，不能拇指食指对捏，能找声源，叫名字有反应，注视可引出，听声反应可，认知能力、注意力、逻辑思维能力均落后于同龄儿童，语言发育迟缓，仅能喊出部分叠词，有需求时出现“牵拉行为”。

2 讨论

以“ASXL3 gene、Bainbridge-Ropers syndrome”为关键词检索PubMed英文文献数据库及中国知网、万方等中文数据库，自1981年至2021年4月共计检索到中英文文献29篇，英文20篇，中文9篇，涉及56例患者，49个突变，其中19个无义突变，25个移码突变，1个内含子突变，3个错义突变，1个插入突变。目前包括本病例在内共报道了12例Bainbridge-Ropers综合征患者。其中除Giri等描述了1例ASXL3基因存在c.2965C>G(p.R989G，遗传于其母亲)和c.3078G>C(p.K1026N，遗传于其父亲)复合杂合突变导致的Bainbridge-Ropers综合征及Fu等报道的ASXL3基因引起的先天性心脏病为c.2168C>G(p.Pro723Arg)和c.5449C>G(p.Pro1817Ala)复合杂合突变，并通过小鼠模型实验获得与患者一致结果，为常染色体隐性遗传，其余文献报道ASXL3基因引起Bainbridge-Ropers综合征患者均为常染色体显性遗传方式。在人类基因突变数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)收录的ASXL3错义突变当中大多与孤独症相关。

Bainbridge-Ropers综合征是一种与ASXL3基因功能缺失突变相关的疾病，目前尚未对其建立正式临床诊断标准，依据高通量测序技术对

ASXL

3基因是否存在突变、重复或者缺失进行遗传学诊断作为主要的依据。ASXL3定位于18q12.1，全长6.8 kb，包含12个外显子，编码2 248个氨基酸与ASXL1(20q11.21)、ASXL2(2p23.3)同属ASXL基因家族，该家族有共同的的结构域即ASXN、ASXH、ASXM1、ASXM2和C端PHD指状结构域。ASXL家族(ASXL1、ASXL2、ASXL3)基因新发无义突变或移码突变分别作为严重神经发育疾病如Bohring-Opitz、Shashi-Pena和Bainbridge-Ropers综合征的遗传候选基因，这些综合征的表型相似但不完全相同，包括严重的颅面缺损、小头畸形、发育迟缓及严重的智力残疾，并伴有语言障碍。Srivastava等研究发现ASXL3与BAP1相互作用，BAP1是一种从组蛋白H2A赖氨酸119(H2AK119Ub1)中去除单泛素的水解酶，是多梳抑制性去泛素化(PR-DUB)复合物的组成部分。在ASXL3基因缺陷患者的成纤维细胞中观察到H2AK119Ub1显著增加，突出了ASXL3在PR-DUB介导的去泛素化中的重要功能作用，正常人与ASXL3突变导致的Bainbridge-Ropers综合征患者在成纤维细胞的显著差异表达基因共有564个，其中52%上调和48%下调。这些差异表达基因影响转录调控、发育和增殖的分子过程。本例患儿的ASXL3基因的c.3028delC杂合变异为移码变异，是Chinen等已报道的致病性变异，该患儿是1例7岁的日本男孩，通过全外显子组和Sanger测序鉴定出患儿存在

ASXL

3基因c.3028delC新发变异，与本例患儿携带共有的Bainbridge-Ropers综合征特征如严重和(或)重度智力低下、肌张力减退、言语发育迟缓、出生后身材矮小及伴有轻微的面部特殊等。但不同的是该患儿也存在中枢神经系统异常(如胼胝体发育不良、小脑蚓部轻度萎缩及额叶轻度白质缺失)伴双侧颞部凹陷的外侧裂轻度突出、耳语及扭手等刻板动作，脊柱侧凸，仅有少量有意义的词语。而本例患儿除目前未发现有意义的词语语言外，并无以上临床表现，也可能由于本例患儿年龄小而表现延迟。结合文献复习总结既往报道的Bainbridge-Ropers综合征患者的脑MRI评估，有21.4%(12/56)的患儿存在轻度白质体积减少、胼胝体发育不良及轻度小脑蚓发育不全等。

目前全球范围内，该病已报道病例不多，对该病的认识尚处于探索阶段，治疗方面以对症治疗为主，尚无有效治疗方法，预后不良。针对婴幼儿初期出现无明显诱因导致的发育迟缓及喂养困难等综合征的临床表征的患儿通过全外显子检测有很大可能能够明确其病因，进而对症治疗。

感谢北京康旭医学检验所技术支持程海舰对文献的辅助检索及对遗传学检验结果的辅助分析