抗痫性发作药物联合治疗成人难治性癫痫疗效及安全性的真实世界研究

朱翠，张冉冉，杨婷婷，刘廷涛，刘玲玲，严翠华，王志浩，陶树新，李晓婉，吴玉娇，靳阳，刘学伍

癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球共有约7 000万癫痫患者，其中我国癫痫患者近千万，仅次于脑血管疾病。大约70%的癫痫患者可以通过抗痫性发作药物(anti-seizure medication，ASM)得到充分控制，而20%～30%的患者是抗药性的，这部分数量可能被低估。难治性癫痫又称抗药性癫痫，国际抗癫痫联盟(International Alliance Against Epilepsy，ILAE)2010年将抗药性癫痫(drug-resistant epilepsy，DRE)定义为2种正确选择、可耐受的抗癫痫药，经足够疗程及剂量药物治疗(单药或联合用药)仍未能控制发作的癫痫。尽管在过去20年中引入了十多个新的ASM，但这些结果仍然没有改变。合理综合疗法的一个关键问题是患者不仅对ASM有效，还要对ASM耐受性良好。本研究旨在探讨使用2种及2种以上ASM治疗成人难治性癫痫的临床疗效，以及疗效的影响因素和不良反应，寻找适合的联合用药治疗方案，以指导多药联合治疗难治性癫痫的临床管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年4月至2020年6月在山东大学齐鲁医院神经内科门诊就诊的116例使用2种及2种以上ASM的成人难治性癫痫患者的门诊资料，收集患者的年龄、性别、癫痫发作时的年龄、病程、病因、随访时间、癫痫发作类型、发作次数、ASM的种类及联合方案、不良反应并随访至少12个月。由神经内科癫痫专科医师诊断难治性癫痫，并根据癫痫发作类型、癫痫综合征及癫痫病因学选择合适的ASM，根据病情商定调整ASM。本研究经山东大学齐鲁医院生物医学伦理委员会批准。所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(

1

)符合2010国际抗癫痫联盟(ILAE)DRE的诊断标准，既往已经接受2种及2种以上的ASM单药治疗或者联合治疗，既往ASM治疗期间，1年内癫痫无发作(无发作时间<1年，或者至少3个发作间期);(

2

)年龄18～65岁;(

3

)病程至少1年；(

4

)治疗前3个月癫痫发作频率至少每月1次;(

5

)随访时间至少12个月；(

6

)能配合完成本研究。排除标准：(

1

)癫痫发作过频或间隔时间过短无法清楚计数者;(

2

)患有脑及心、肝、肾等其他全身疾病者;(

3

)患有恶性肿瘤及精神类疾病者；(

4

)肝肾功能严重受损者；(

5

)药物过敏者。

根据2017(ILAE)癫痫发作类型的操作分类对癫痫发作进行分类，包括基于癫痫发作类型、癫痫类型和综合征的多级分类。癫痫的病因分为结构性、遗传性、感染性、免疫性、代谢性及原因不明性。

1.3 临床观察指标

(

1

)收集基本资料：年龄、性别、癫痫发作时的年龄、病程、病因、随访时间及癫痫发作类型等；(

2

)观察治疗前3个月及治疗12个月后的癫痫发作频率；(

3

)统计联合用药种类；(

4

)疗效指标：联合用药方案中有效患者比例；(

5

)观察不良反应。

1.4 疗效判定标准

(

1

)治疗后与治疗前对比癫痫发作频率降低≥50%为有效；(

2

)发作频率降低100%为癫痫完全控制；(

3

)发作频率降低小于50%或者发作频率有所上升为无效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料

116例成人难治性癫痫患者中男72例，女44例；年龄18～65岁，平均(34.87±11.86)岁；起病年龄0～56岁，病程1～52年，随访时间12～22个月。患者性别、平均年龄、平均起病年龄、平均病程、平均随访时间、发作类型、病因分类、癫痫发作频率、ASM联合种类等详见表1。

表1 116例成人难治性癫痫患者的临床基线资料比较

2.2 ASM种类及使用频次

在116例成人难治性癫痫患者中，共使用10种ASM，使用的频次数由多到少依次为丙戊酸钠(valproic acid，VPA)72例、左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)48例、卡马西平(carbamazepine，CBZ)37例、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)36例、奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)32例、托吡酯(topiramate，TPM)20例、拉考沙胺(lacosamide，LAC)16例、氯硝西泮(cloazepam，CZP)7例、苯妥英钠(phenytoin，PHT)2例、普瑞巴林(pregabalin，PGB)1例，ASM种类及使用频次见图1。

图1 116例成人难治性癫痫患者使用ASM种类及频次

ASM作为添加药物使用频次LEV为23例、LTG为18例、OXC为17例、LAC为16例、TPM为16例、VPA为9例、CZP为7例、CBZ为6例、PHT为1例、PGB为1例。

2.3 ASM联合治疗方案和治疗有效率

统计ASM组合方案中病例数大于等于4例的患者，二联方案及有效率分别是LTG+VPA(72%)、OXC+VPA(64%)、CBZ+LEV(64%)、CBZ+VPA(75%)、LEV+OXC(50%)、LEV+VPA(100%)、OXC+TPM(50%)、LAC+LEV(50%)、CBZ+TPM(75%)、三联方案是CBZ+LTG+VPA(100%)。结果详见表2。

表2 116例成人难治性癫痫患者ASM联合治疗方案和治疗有效率比较[n(%)]

2.4 风险因素分析

治疗后与治疗前比较，癫痫发作频率降低≥50%为有效组，发作频率降低<50%为无效组。有效组、无效组患者的病程≥10年、每月发病次数≥4次、影像学异常比较差异有统计学意义(

P

<0.05)，2组在年龄、性别、癫痫发作持续时间、发作类型、联合药物种类(2种、3种、4种及以上)、新旧抗癫痫药物使用频次方面比较差异无统计学意义(

P

>0.05)。结果详见表3。

表3 116例成人难治性癫痫患者的风险因素比较(例)

2.5 不良反应

有效组中39例(50%)有不良反应，无效组中16例(42.11%)有不良反应。最常见的不良反应为记忆力减退、头晕、震颤、头痛用嗜睡乏力等。两组不良反应比较差异无统计学意义(

P

>0.05)。结果详见表4。

表4 有效组与无效组的不良反应比较(例)

3 讨论

难治性癫痫患者的发病率以及功能障碍和过早死亡的风险均明显升高。横向和纵向研究都表明，癫痫控制不佳可能会导致认知障碍和脑损伤。难治性癫痫的治疗分药物治疗和非药物治疗，非药物治疗包括癫痫手术、神经刺激、生酮饮食及生活方式改变等。考虑到大多数患者在这些手术后仍在服用药物，故非药物治疗方法不应被视为最佳药物治疗的替代方法。难治性癫痫通常需要ASM联合治疗。适当的ASM组合必须考虑几个因素，如癫痫类型、患者病史、患者偏好、妊娠、共病情况、伴用药物、先前使用的抗癫痫药物和潜在不良反应等。合理的药物联合治疗可降低患者的发作频率甚至实现无发作。某些ASM应谨慎使用，而广谱药物，如左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯、吡仑帕奈、巴比妥类或唑尼沙胺等可能是首选。在本研究中，VPA是最常见的传统ASM，LEV是最常用的新型ASM。二联最常用的组合是钠通道阻滞剂和多靶点ASMS，其次是钠通道阻滞剂和突触囊泡蛋白2A调节剂(sv2a调节剂)联合。三联方案中最常用的组合是钠通道阻滞剂、钠通道阻滞剂和多靶点ASMS三联治疗，然后是钠通道阻滞剂、突触囊泡蛋白2A调节剂和多靶点ASMS。但目前没有统一的标准来选择最合适的AED组合。临床前数据描述了许多抗癫痫药物组合的有益特征，即发挥抗癫痫协同作用和神经毒性拮抗作用，故VPA+LTG的组合符合这一标准，也得到了临床研究的支持，尽管病例数量较少，临床前研究已经证实了更多的抗癫痫药物组合，包括CBZ+VPA、PHT+PB(苯巴比妥phenobarbital)、CBZ+GBP、CBZ+TPM、LEV+VPA和LEV+CBZ；然而，出现了一些负性组合，抗惊厥作用是拮抗性的，神经毒性是相加性的，它们是：LTG+CBZ、OXC+PHT，最负性的组合是LTG+OXC，但临床证据很少。似乎不太可能进行随机试验来评估动物实验或小型临床研究中建议的最有效抗癫痫药物组合的临床疗效。这样的试验必须评估单一ASM及其组合在可能同质人群中的抗癫痫疗效和耐受性。在实验条件下，关于2种以上ASM组合的数据很少。一项针对中国癫痫患者的前瞻性现实研究证实了辅助性吡仑帕奈在局灶性发作癫痫患者(大多数受试者都是难治性癫痫患者)中的良好疗效和耐受性。本研究从临床疗效观察ASM联合用药，发现LEV+VPA、CBZ+LTG+VPA是最为有效的二联、三联治疗方案。CBZ+VPA、CBZ+TPM、LTG+VPA、OXC+VPA、CBZ+LEV联合治疗也有较好的疗效。目前随着对癫痫发病机制的深入研究，非离子类抗癫痫机制越发成为各种难治性癫痫控制的关键，且相关药物依维莫司、大麻二酚、芬氟拉明、帕西伏尼、中链甘油三酯改良生酮饮食及阿那白滞素等已逐步实现临床转化。本研究结果显示病程≥10年、每月发病次数≥4次、影像学异常是影响治疗效果的影响因素。可能炎症反应和氧化应激与癫痫密切相关，神经炎症和氧化应激存在于难治性癫痫患者致痫灶和多种癫痫动物模型中，且它们所产生的生物标志物可在血液中或者通过神经影像学检测。一方面，炎症分子和氧化应激可通过激活相关的信号通路增加神经元的兴奋性、降低癫痫发作的阈值，促进癫痫发作；另一方面，癫痫发作也可促进炎症反应和氧化应激的发生。一些在动物模型中有效的抗炎和抗氧化药物已经开始在临床上应用，并对难治性癫痫患者显示出治疗作用。本研究中不良反应发生率有一定程度的增高，最常见的不良反应为记忆力减退、头晕、震颤、头痛及嗜睡乏力等，患者多能耐受，不影响药物的应用。

本研究局限性：样本量相对较少，结果可能存在偏差。在药物不良反应方面，未能针对每一种ASM的不良反应开展具体分析，而且随访时间相对较短，没有体现长期的不良反应。需要开展更多高质量的临床试验给予验证。

综上所述，2种及2种以上不同作用机制的ASM联合治疗难治性癫痫有较好的临床疗效。对难治性癫痫患者ASM联合治疗方案、疗效、风险因素及不良反应的观察，可为临床医师调整治疗方案及判断预后等提供依据，以指导难治性癫痫患者的临床管理。