重症肌无力治疗的中外指南对比及解析

王可 徐鹏 张影 张艺缤 嵇鑫陈 王健

1长春中医药大学（长春 130117）；2长春中医药大学附属医院（长春 130021）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的获得性自身免疫性疾病。其致病抗体以乙酰胆碱受体（AChR）抗体最为常见，90%的患者该抗体阳性［1］，依据致病抗体的不同，可划分不同亚组分类——乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力（AChR⁃MG）、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性重症肌无力（MuSK⁃MG）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体阳性重症肌无力以及抗体阴性重症肌无力等。该病临床表现为骨骼肌不同程度的波动性无力及易疲劳性，晨轻暮重，最常累及眼外肌。根据美国重症肌无力基金会（MGFA）［2］，因累及肌群及无力程度而划分不同分型。MG 全球患病率为（150～250）/百万，预估年发病率为（4～10）/百万，且呈上升趋势［3-4］。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高［5］。针对MG 不同人群，治疗方法各有不同，根据最新研究进展及指南，总结治疗方法：胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、靶向生物制剂、胸腺切除、血浆置换，以及自体造血干细胞移植。随着中医药的发展，中药、针灸、推拿等传统中医疗法也成为了一种重要手段。2020年中国免疫学会神经免疫分会及MGFA 均发布了最新MG指南［6-7］（以下简称两指南），具有一定的权威性和实践性，广泛应用于我国临床，对疾病诊断与治疗具有重要指导意义。其中针对治疗方面，部分建议与用法与两指南尚存在差异。如关于胸腺切除术的适宜年龄、起效时间及利妥昔单抗治疗难治性MG 等尚未达到统一，临床需结合两指南，互相参考，灵活应用。本文将结合现有研究分析对比2020 最新两指南在MG 治疗方面的异同，以期为我国临床治疗提供参考。

1 指南介绍

1.1 中国指南 中国在2015年首次发布了MG 指南［8］，其在治疗方面主要分为了三大部分：首先是一般治疗，包含现有全部治疗方法；其次是针对不同类型MG 的治疗选择，主要以症状划分；最后简述了MG 慎用药物。相较2015年，2020年更新版在治疗方面，首先明确了治疗目标，增添了对急性加重期治疗的指导建议，在治疗方法上对胸腺切除术和靶向生物制剂提出了新的建议，同时新增了对自体造血干细胞移植的论述展望，并对眼睑下垂和固定性斜视简述了其他疗法。亚型方面，增添了以年龄划分的亚组，分为儿童、青少年和成人型，并增添了难治性MG、危象前状态和免疫检查点抑制剂（ICIs）相关MG 三种类型人群；同时针对眼肌型重症肌无力（OMG）早期免疫抑制治疗提出了新的建议。

2020 版中国指南（以下简称中国指南）在治疗药物上，给出了药物的作用机制，用法用量、副作用及其注意事项，但对于药物之间的联合应用、临床上应用的局限性及禁忌证等并未提及，主要适用人群也并未全部涵盖。除此之外，本指南无系统性的证据解读和推荐等级。

1.2 国际指南 2016年MGFA 首次发布了MG 正式的基于国际共识的管理指南［9］，主要从对症治疗和免疫抑制、静脉注射免疫球蛋白和血浆交换、即将发生和明显的肌无力危象的处理、胸腺切除术、青少年MG、与MuSK⁃MG 和妊娠MG 等七大版块制定了共识指导声明。MGFA 在2013年成立国际重症肌无力治疗专家组的基础上，2019年新加入一名南美专家，2020年16 位国际专家（来自美国和加拿大、智利、德国、意大利、日本、挪威、荷兰、西班牙、英国等10 个国家）根据文献中的最新证据，更新指南（以下简称国际指南），予以国际共识性建议。主要在胸腺切除术方面更新了3 条建议，完善了利妥昔单抗在AChR⁃MG 和MuSK⁃MG 患者中的应用、靶向生物制剂依库珠单抗、甲氨蝶呤等的药物治疗、免疫检查点抑制剂的使用及OMG早期免疫抑制治疗提出新建议。

国际指南以文献综述的形式陈列了不同研究对于该主题治疗的疗效、缓解时间、药物的用量、适用人群等。专家根据相关研究，分析临床效果，达成专家共识，在临床实践方面给予统一的专业意见。因国际指南是在治疗可用性和成本等假设相同的基础上完成，故对于经济性相关的证据未予纳入分析。药物的规范使用亦未予统一说明，且与中国指南一样未提及药物相互作用及禁忌证等。

2 2020年版中外指南MG 治疗

2.1 胸腺切除术 研究表明，胸腺可能触发AChR的免疫反应，切除胸腺可有效减少AChR 致病抗体的产生。对于伴有胸腺瘤的MG 患者，胸腺切除术可列为首要选择［10］。然而，非胸腺瘤MG 及不同抗体阳性的MG 能否从胸腺切除中获益，未来尚需多中心随机对照研究来解答。在两指南中对非胸腺性乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力（AChR⁃GMG）、MuSK⁃MG 及OMG 的意见一致。

关于胸腺切除术不同手术方式的有效性、安全性及长期预后尚缺少随机对照试验。在2014年，我国胸外科专家就手术方式进行了回顾性研究，认为电视胸腔镜（VATS）下经右胸或左胸入路有较好的治疗效果，伤害性小，远期疗效较其他术式无明显差异［11］。 并于2018年国外两篇文章关于住院时间和出血量在胸腔镜术式上达成共识。一项关于对42 例无胸腺瘤的MG 患者行经胸骨正中胸腺切除（TS）和经胸腔镜切除（VATS）的两种术式的对照试验，结果发现，VATS 组在住院时间、失血量及ICU 治疗时间方面均优于TS 组，且手术时间较短，认为VATS为一种安全合适的手术方式［12］；另一项关于存在胸腺异常的MG 患者行胸腺切除术的回顾性研究显示，两组患者神经效果（完全缓解、药物缓解、药物减量及死亡等）相当，在长期生存率、术后综合并发症、手术时间、ICU 住院时间和呼吸机支持时间组间无差异，但胸腔镜组的中位住院时间和出血量要优于TS［13］。微创手术现已成为一些医院的主流术式［14］，结合目前研究，微创手术优于TS，但前瞻性随机对照试验与较长的随访时间仍是必要的。

针对非胸腺瘤AChR⁃GMG，两指南均有参考首个全球多中心随机对照研究［15］，推荐在疾病早期即行胸腺切除术，以改善临床结果，最大限度地减少免疫抑制剂的治疗需求和疾病恶化的住院需求。

50%的OMG 患者AChR 抗体为阴性，提示胸腺不是OMG 发生的主要原因，非胸腺瘤性OMG 是否可从胸腺切除术后获益，现阶段仍有争议。大多数已发表的回顾性设计研究限制了胸腺切除术在OMG 中疗效的证据。有回顾性研究结果显示，110 例行胸腺切除术的OMG 患者中84.6%的患者是有效的，其中非胸腺瘤患者105 例，49 例（46.7%）完全缓解，胸腺瘤患者5 例，3（60.0%）完全缓解［16］，然而不足的是，该实验并未纳入抗体分析；一项纳入的26 篇文献的荟萃分析显示，非胸腺瘤OMG 可在胸腺切除后症状得以缓解，但该研究中仅有6 篇提及血清抗体，尚不能说明致病抗体不同的MG 术后疗效［17］。SHRAGER 等［18］的研究结果显示，151 例接受经颈胸腺切除术的MG患者5年后的缓解率，Osserman 1级（60%）高于全身型（45%、26%、22%），支持了手术治法。在MINEO 等［19］的研究中，支持OMG 进行胸腺切除术，虽未对AChR 抗体阳性的患者数量统计，但通过患者临床特征统计可以看出，大部分患者抗体为阳性。上述研究虽都支持非胸腺性OMG 患者行胸腺切除术，但均未言及患者抗体情况，据以往研究我们可知胸腺异常与AChR 抗体相关，OMG 抗体中以AChR 抗体阳性多见，故非胸腺性OMG 行胸腺切除术也有专家是不建议的［20］。

2.2 靶向生物制剂 靶向生物制剂正在发展成为难治性MG 有力的免疫治疗工具，现在许多中心很常见，主要包括靶向B 细胞治疗及补体抑制剂［21］。

2.2.1 利妥昔单抗（Rituximab，RTX） 两指南均指出利妥昔单抗适合对初始免疫疗法反应不佳的MuSK⁃MG。其可减少类固醇药物的使用、减少复发和肌无力危象，并有一定的安全性。在赵思佳等［22］的研究结果显示，小剂量的利妥昔单抗可帮助患者减少免疫抑制剂的使用，甚则可以停用，还可降低抗体水平、恢复肌电图正常，有效改善患者临床症状，表明对于难治性MG 安全且可获益。一项前瞻性研究［23］，随访经利妥昔单抗治疗后的22 例难治性AChR⁃MG、MuSK⁃MG 和血清阴性MG 的患者，发现徒手肌力评定（MMT）分数有显著改善；一项多中心、盲法、前瞻性研究［24］结果显示，接受利妥昔单抗治疗的MuSK⁃MG 患者中有58%达到微小状态（MMS），尽管预后指标不同，但大部分患者的临床症状有显著改善。对于难治性MG，中国指南认为对免疫抑制剂和激素疗效差的难治性GMG 有效，对部分AChR⁃MG 有效；国际指南指出该药治疗难治性AChR⁃MG 的疗效尚不确定，但若患者对其他免疫抑制剂反应不佳或不能耐受其毒副作用，该疗法可以是一种选择。最新的Meta 分析显示，RTX 治疗MuSK⁃MG 达到微小状态或更好和停用口服免疫抑制剂的患者均较AChR⁃MG 患者比例高，除此之外，RTX 可减轻难治性MG 的临床症状，对轻中度MG 患者效果更好，具有耐受性好，不良事件少等优势。目前迫切需要随机对照试验来研究RTX 治疗难治性MG 的疗效，并确定可能对RTX 反应良好的患者的特征［25］。

另外，是否应该在疾病初期应用利妥昔单抗也是具有争论的议题之一。争论更多地来自免疫学的观点，然而在一项回顾性队列研究的结果表明［26］，利妥昔单抗治疗的非MuSK⁃GMG 的患者有更好的临床缓解及持续时间、不良事件停药率和良好的耐药性较常规免疫抑制剂。

2.2.2 依库珠单抗（Eculizumab） 依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可有效抑制C5 激活，抑制对蛋白C5a 和C5b 的酶切，防止膜攻击复合物（MAC）的形成，并减少由补体固定AChR 抗体引起的损伤［4-5，27］。2013年关于依库珠单抗治疗难治性AChR⁃GMG 的一项初步Ⅱ期研究［28］表明，依库珠单抗对该类患者有临床意义上的改善，2017年3期随机、双盲、对照、多中心研究（REGAIN）［29］进一步评估了依库珠单抗在这一患者群体中的有效性和安全性，结果显示：其主要结局指标MG⁃ADL 总分在实验组与对照组虽无明显统计学差异，但在26 周的QMG 总评分的变化（P= 0.012 9）和MG⁃QOL15 评分变化（P= 0.028 1），显示依库珠单抗组获益，在治疗26 周后，接受依库珠单抗的患者恶化和住院次数是安慰剂组患者的1/2，总的来说，依库珠单抗治疗AChR⁃GMG 有潜在益处。REGAIN 的开放性扩展研究［30］的结果显示接受依库珠单抗治疗的患者的日常生活活动、肌肉力量、功能能力和生活质量的改善持续了3年，证明了依库珠单抗对该疾病患者的补体抑制的长期益处。

在中国版指南中纳入了对该药物的经济性考虑，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG，可用于AChR⁃GMG 成年患者的治疗。国际版指南在共识建议中指出，在使用依库珠单抗治疗之前，应遵循免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议或其他关于脑膜炎球菌性脑膜炎免疫接种的当地指南。

在有更多的研究可以用来比较其他疗法的成本和疗效之前，其他免疫疗法的试验未能达到治疗目标时，难治性MG 应考虑使用依库珠单抗。关于达到和维持治疗目标所需时间，在不同MG 人群和疾病其他阶段中的疗效还尚不明确，在未来可展开研究。

2.3 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 目前尚缺乏关于甲氨蝶呤的随机对照试验，药物的选择多在于临床医生的经验。2014年欧洲神经病学联盟［31］将甲氨蝶呤正式列为二线推荐用药，2020年我国指南首次纳入该药，将其作为三线用药，不作常规应用。国际指南认为甲氨蝶呤是GMG 患者的类固醇激素减量药，可用于对其他类固醇替代剂没有耐受性或反应差的患者，此点得到了RCT 数据的更好支持，但并未提及胸腺瘤相关MG。另外在2020年中国版指南与2016年国际指南均指出甲氨蝶呤会增加致畸风险，在怀孕及备孕期女性禁用。关于甲氨蝶呤在MG 的研究中有限，目前国外相关报告大多证实甲氨蝶呤对MG 具有一定疗效，但尚缺乏国内相关报告，且现有证据不能提供令人信服的疗效证据。

2.4 静脉注射用丙种球蛋白（intravenous immu⁃no⁃globulins，IVIG）和血浆置换（plasmaexchange，PE） 关于IVIG 和PE 两种治法，国际指南未在2020 版中再次赘述，故参考2016 版国际指南。其主要用于急性加重期和围手术期，以及在大剂量皮质类固醇治疗之前，以减少或防止激素诱发的一过性加重［32］。IVIG 被认为可以中和致病抗体，并与自身抗体竞争突触后膜上的结合位点。治疗性血浆置换通过血液离心或血浆分离，去除非细胞血液成分和致病抗体，对有感染者，需在感染得到控制后方可行该疗法。二者也有一定的应用禁忌及各自特点，要依据患者的个体情况选择，肾功能损害患者不可行IVIG 治疗，败血症患者不可行PE 治疗；对免疫抑制剂有相对禁忌或不能耐受其副作用的MG 患者或难治性MG，建议应用IVIG，在儿童和青少年的中度至重度MG 患者中，IVIG 已被用于短期替代皮质类固醇或PE；对MuSK⁃MG 患者，建议行PE 治疗。另外，由免疫检查点抑制剂引发MG 症状，可应用PE 或IVIG 联合大剂量类固醇进行治疗。二者不可同时使用，建议在IVIG 治疗后至少4 周以后再酌情使用血浆置换疗法。二者均多在数天内起效，作用可维持1 ～ 2 个月，对于免疫功能的提升有一定的改善作用。除此之外，由于IVIG 和皮下免疫球蛋白（SCIG）的良好的安全性和免疫抑制剂保留特性，它们已经成为慢性治疗的可行选择［33］。一项回顾性研究评估了低剂量IVIG 的长期治疗反应。结果表明，92.5%的患者在该治疗下病情仍保持临床稳定，而且治疗后有61.47%患者至少有一个MGFA级别改善，患者在3年时间内具有延长和显著的激素保留效果［34］，但尚需前瞻性随机对照临床试验以进一步证实。

3 中外指南存在的主要问题

两个指南存在的一些主要问题：（1）两指南均未结合治疗的经济性；（2）两指南均未系统给出联合用药方面的共识建议；（3）国际指南较国内纳入的研究证据与解读更为全面，建议与共识有迹可循；（4）中国指南较国际版在药物的用法用量及减量、治疗后副作用、注意事项等方面更为细致。若纳入药物经济性考虑以及证据解读，药物推荐将更贴切患者需求且用药选择更有把握。

4 小结

根据重症肌无力治疗研究进展，胸腺切除术仍为伴胸腺瘤MG 及AChR⁃MG 的重要选择；免疫抑制剂一直为广泛应用，效果良好，且可防止OMG 的进一步发展；许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂也得到了广泛认可，并较多应用于难治性MG。两指南具体差异见表1。除上述治疗方法外，随着中医药的发展，药针结合治疗MG 亦越发多见［35］，且 在改善MG 临床症状、控制并发症、降低复发率等方面具有突出优势［36］。

表1 两指南关于治疗的异同点Tab.1 The differences and similarities between the two guidelines on treatment

但目前MG 在治疗方面仍存在诸多疑问，且该病发病机制尚不明确。胸腺切除术是否对非胸腺瘤MG 及其不同抗体阳性、不同亚型的MG 有效，且不同术式是否会影响治疗效果，利妥昔单抗是否适合难治性MG，依库珠单抗除用于难治性MG 外，该治疗手段还有许多待挖掘，如达到和维持治疗目标所需时间、在不同MG 人群和疾病其他阶段中的疗效等。还有甲氨蝶呤其治疗作用是否明确等问题，在未来尚需多中心随机对照研究来解答。当今对该病机制的研究，及对抗体的关注，展望未来，更多多中心、随机对照的临床研究的开展是必要的，终会逐步攻克这一重大疾病难题。综上，在临床实践之中，需结合患者的各项特征及药物的有效性、安全性及耐药性，加之经济费用，选择安全高效，将不良反应降到最低的治疗方案。