氨基末端脑钠肽前体水平在早产儿支气管肺发育不良中的临床价值

李卓娅,宋 红,宋焕清,周 川,李晶晶

(郑州大学第二附属医院 新生儿重症监护病房,河南 郑州,450000)

支气管肺发育不良(BPD)是发生于早产儿的慢性肺部疾病之一[1],可造成患儿肺功能不可逆损伤[2],增高持续呼吸道疾病的风险及远期神经系统发育异常率[3],严重影响了早产儿的存活率及远期生存质量。BPD的病因及发病机制较为复杂，临床上尚缺乏有效的治疗手段，仍以预防为主。如果可以早期识别可能发生此病的高危早产儿，评估病情严重程度，并进行早期干预和治疗，可能会在一定程度上降低BPD的发病率，故寻找早期预测诊断BPD的指标尤为重要。血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平可能与早产儿BPD的发生及病情严重程度相关[4],但目前研究较少，且在筛查的时间节点上具有争议。因此，本研究对NT-proBNP水平与早产儿BPD之间的相关性进行研究，探讨NT-proBNP水平在早产儿BPD中的临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，选取2020年1月—2021年6月收治的新生儿重症监护病房的早产儿81例为研究对象。纳入标准:胎龄≤32周者;体质量≤1.5 kg者;患儿监护人已签署知情同意书。排除标准:先天性心脏病(卵圆孔未闭除外)、染色体异常、呼吸道结构发育异常者;合并肾功能不全、心力衰竭、有血流动力学意义的动脉导管未闭(hsPDA)者及血培养阳性或感染性休克等疾病者;各种原因入院后放弃治疗、死亡及资料不完整者;使用过影响检测指标的药物(如利尿剂、糖皮质激素等)者。参考2018年美国国家儿童保健和人类发育研究所(NICHD)发布的BPD定义及诊断标准[5],将早产儿分为非BPD组43例和BPD组38例,BPD组根据分级标准分为轻度BPD组20例和中重度BPD组18例。本研究已获得郑州大学第二附属医院伦理委员会审核批准(伦理号为2021359)。

1.2 方法

一般资料收集:围产期因素，是否合并妊娠期高血压、糖尿病、母亲孕期炎症及产前是否使用糖皮质激素等;出生时情况，性别、胎龄、出生体质量和1、5 min Apgar评分;治疗情况，有创通气时间、产后是否使用肺泡表面活性物质(PS)等;住院期间原发病或并发症发生情况，新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、严重脑室内出血 (IVH,3期或4期)、早产儿视网膜病变(ROP)、肝功能异常、新生儿贫血(重度或极重度)、甲状腺功能异常等。

1.3 观察指标

统计早产儿出生后1、14、28 d血浆NT-proBNP水平。血浆NT-pro BNP检测采用电化学发光法，检测试剂盒由罗氏诊断产品(上海)有限公司生产，检测范围为5～35 000 pg/mL。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料比较

符合标准的早产儿共81例，其中非BPD组43例,BPD组早产儿38例(轻度BPD组20例，中重度BPD组18例)。BPD组早产儿胎龄、出生体质量小于非BPD组，且中重度BPD组小于轻度BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。BPD组早产儿有创通气时间≥7 d者占比、合并ROP者占比高于非BPD组，且中重度BPD组高于轻度BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 早产儿一般资料比较

2.2 早产儿血浆NT-proBNP水平比较

在非BPD组及轻度BPD组早产儿中，出生后1 d血浆NT-proBNP水平在3次检测中最高;而在中重度BPD组早产儿中，出生后14 d血浆NT-proBNP水平在3次检测中最高。非BPD组和BPD组早产儿出生后28 d血浆NT-proBNP水平在3次检测中均为最低。出生后1、14、28 d BPD组早产儿血浆NT-proBNP水平高于非BPD组早产儿，且中重度BPD组高于轻度BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

表2 非BPD组与BPD组早产儿血浆NT-proBNP水平比较[M(P25,P75)] pg/mL

表3 轻度与中重度BPD组早产儿血浆NT-proBNP水平比较[M(P25,P75)] pg/mL

2.3 血浆NT-proBNP水平对早产儿BPD的诊断价值

ROC曲线显示，出生后28 d血浆NT-proBNP水平预测早产儿BPD的敏感度为94.7%,特异度为79.1%,此时最佳截断值为1 085.5 pg/mL。见表4、图1。出生后14 d血浆NT-proBNP水平预测早产儿中重度BPD的敏感度为100.0% ,特异度为90.0%,此时最佳截断值为4 778.0 pg/mL。见表5、图2。

表4 血浆NT-proBNP水平预测早产儿BPD发生的ROC曲线分析

表5 血浆NT-proBNP水平预测早产儿中重度BPD的ROC曲线分析

3 讨 论

BPD是发生于早产儿的慢性肺部疾病之一，常见于极低及超低出生体质量的早产儿。本研究发现早产儿的胎龄越小，出生体质量越低，患BPD的风险越大且病情越严重，这与相关研究[6]结果相同，考虑早产儿肺部发育不成熟及抗氧化酶系统尚未发育，增加了机械通气、高氧、炎症等不利因素暴露的可能性和对不利因素的易感性[7],从而升高了BPD的发病率。BPD的病因及发病机制尚不明确，目前认为可能与肺组织持续炎性浸润密切相关，而产前炎性因子暴露、感染、出生后机械通气及氧暴露等均可导致或加重肺部炎症[8]。本研究发现，长期机械通气治疗可能会增加患BPD的风险，这与既往研究[9]结果一致，考虑持续炎症反应及高氧暴露会造成肺泡及肺血管的损伤，从而导致BPD的发生。

B型钠尿肽(BNP)是由心肌细胞合成的一种心脏神经激素，在心室压力负荷增加和心脏容量增加时释放[10-11]。NT-proBNP是无活性的BNP产物，稳定性较好，在临床检测中有一定的优势[12-14]。在健康的早产儿中，血浆NT-proBNP水平在出生后第1周较高，在出生后1个月左右，可达到较低且稳定的水平，出生后的高峰期可能与胎儿向新生儿循环过渡期间的循环变化有关[15-17]。本研究中，非BPD组早产儿血浆NT-proBNP水平在出生后第1、14、28天呈现逐渐下降趋势，与上述研究结果基本一致。

宋敏等[18]研究发现，中重度BPD/死亡早产儿的血清NT-proBNP水平显著高于无/轻度BPD早产儿。本研究中,BPD患儿的血浆NT-proBNP水平较非BPD患儿显著更高，且中重度BPD患儿较轻度BPD患儿显著升高，提示血浆NT-proBNP水平与BPD的发病及严重程度相关，这与上述研究[18]结果基本一致。BPD早产儿血浆NT-proBNP水平升高的机制并不清楚，但目前推测可能与肺血管压力升高、舒张功能障碍或左心室功能受损、慢性肺病等因素有关[18-19]。BPD早产儿的肺微血管系统的重塑(即血管生成减少)和肺血管反应性的改变，可能会增加肺血管的阻力，导致肺动脉高压(PH)的发生[20]。18%～25%的中重度BPD早产儿会发展为PH，患有PH的BPD早产儿具有更高的NT-proBNP水平[21]。此外，NT-proBNP水平的升高常与心脏功能受损有关[22],而发生BPD的过程中，存在着不同程度的血流动力学改变和心脏收缩功能的改变[23]。侯彰华等[24]认为大量炎症因子、内毒素分泌及炎症细胞的迁移聚集可能是BPD早产儿血浆NT-proBNP水平升高的原因，而炎症损伤已被证实与BPD的发生发展密切相关，中性粒细胞释放大量炎症介质引起肺损伤是早产儿BPD发生的重要诱因[25]。

目前，已有研究提出NT-proBNP可作为预测早产儿BPD发生及病情严重程度的标志物，但在筛查时间及界值上存在一定的差异，考虑可能与样本量、检测方法、设计方案等因素相关。研究[26]认为NT-proBNP水平可预测早产儿中重度BPD或死亡的风险，并提出早产儿出生后5～10 d的NT-proBNP水平，预测BPD的发生具有中等敏感度及特异度;研究[27]提示，出生后第28天的NT-proBNP水平对中重度BPD具有中等的预测准确性;报道[28]称出生后第14天的NT-proBNP水平可以早期预测极低出生体质量儿患BPD的风险，最佳截断值为2 264 pg/mL,敏感度为100.0%,特异度为86.0%;一项回顾性研究[29]提示，出生第1天测量的NT-proBNP水平可以用来预测中重度BPD或早产儿死亡风险，最佳截断值为2 002.5 pg/mL,敏感度为87.5%,特异度为74.7%。本研究发现，出生后第1、14、28天的NT-proBNP水平与早产儿BPD的发生及病情严重程度均有一定的相关性，出生后28 d的NT-proBNP水平预测早产儿BPD的发生具有更高的敏感度和特异度;出生后14 d的NT-proBNP水平预测早产儿中重度BPD具有更高的预测准确性，所以连续监测血浆NT-proBNP水平对预测早产儿BPD的发生及严重程度具有一定的临床价值。

综上所述,NT-proBNP水平与早产儿BPD的发生及病情严重程度相关。动态监测血浆NT-proBNP水平对BPD早产儿的早期诊断及病情评估有一定的临床价值。但本研究为回顾性研究，因部分患儿未能连续监测NT-proBNP水平而剔除，可能会造成一定的偏差，且本研究样本量较小，未来还需进一步进行大样本、多中心的前瞻性研究，进一步明确NT-proBNP水平与BPD的关系，为阐明NT-proBNP在BPD中的临床价值提供更多的理论依据。