加味升陷汤联合常规治疗对射血分数保留型心力衰竭患者的疗效

张 超,杜宗礼,李正兰,孙月园,谢晓彤,胡雪冰,崔萌萌

(安徽省蚌埠市中医医院 心内科,安徽 蚌埠,233000)

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》指南[1]按左心室射血分数(LVEF)将心力衰竭分为射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)(LVEF<40%)、射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)(LVEF 40%～<50%)以及射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)(LVEF≥50%)。近年来,HFpEF的发病率呈逐年递增趋势，约占心力衰竭患者的50%[2-4]。运用辨证论治在中医药防治心力衰竭上有独特优势，中西医结合诊疗可明显改善患者症状、体征，提高生活质量[5-6]。作者基于“升陷利水法”构建了加味升陷汤辨证论治HFpEF，临床疗效明确，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年12月60例HFpEF(气虚血瘀型)患者为研究对象，并将其随机分为试验组和对照组，每组30例，其中5例(试验组3例，对照组2例)入组后未能规范服药，且无随访数据，予以剔除,55例(试验组27例，对照组28例)最终完成本研究。本研究已通过医学伦理委员会批准。纳入标准:患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]制定的HFpEF诊断标准[射血分数(EF)≥50%];心功能分级符合纽约心脏病协会(NYHA)分级标准Ⅱ～Ⅳ级者;参照《中药新药临床研究指导原则:试行》[7]临床辨证为气虚血瘀证者;年龄18～85岁者;患者签署知情同意书。排除标准:① 急性心力衰竭、急性冠状动脉综合征者;② 合并心肌病患者;③ 重度肺动脉高压患者;④ 合并重度瓣膜疾病者;⑤ 肿瘤放化疗相关的心脏疾病者。试验组与对照组患者性别、年龄、病程、心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

2组均采用西药规范化治疗，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ACEI/ARB/ARNI)、利尿剂、β受体阻滞剂。采用单盲法将患者随机分成2组，对照组加服安慰剂(1/10的加味升陷汤)，试验组加服加味升陷汤，处方为黄芪18 g,知母10 g,柴胡6 g,桔梗6 g,升麻4 g,葶苈子15 g,大枣2枚，猪苓15 g,每日1剂，早晚分2次冲服。2组疗程均为12周。

1.3 观察指标

观察2组治疗前及治疗12周后中医症状积分、6 min步行试验(6MWT)、N-末端脑钠肽原(NT-ProBNP)水平的变化。参照《中药新药临床研究指导原则》[7]并根据心力衰竭主症(胸闷气喘、水肿、心悸)及次症(倦怠懒言、自汗、气短)的严重程度将心力衰竭患者分为4级，无为0分，轻度为2分，中度为4分，重度为6分。计算中医症状积分，评分越低表明症状越轻。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 22.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，非正态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU检验，计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者临床基线资料比较

2组接受标准抗心力衰竭治疗药物(ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、利尿剂)及规范中药治疗的患者临床基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组患者临床基线资料比较

2.2 2组患者治疗前后中医症状积分比较

治疗前,2组胸闷气喘、水肿、心悸、倦怠懒言、自汗、气短症状积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后胸闷气喘、水肿、心悸、倦怠懒言、自汗、气短症状积分与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);2组患者治疗后中医症状总积分均降低，但试验组中医症状总积分降低程度更大，差异有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 2组患者治疗前后中医症状积分比较 分

2.3 2组治疗前后6MWT比较

治疗前,2组患者6MWT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者6MWT提升，且试验组6MWT高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 2组治疗前后6MWT比较 m

2.4 2组治疗前后NT-ProBNP比较

2组患者治疗前后NT-ProBNP比较下降幅度均大于30%,达到了理想的治疗目标。试验组和对照组治疗后NT-ProBNP与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,2组患者NT-ProBNP下降，且试验组NT-ProBNP下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 2组治疗前后NT-ProBNP水平比较[M (P25,P75)] pg/mL

3 讨 论

HFpEF是一类异质性较大的综合征，由于发病机制不明确，大量的临床试验[8-9]表明,HFpEF患者采用传统心力衰竭药物治疗均未取得理想结果。传统中医通过辨证论治在心力衰竭防治上发挥了独特优势，心力衰竭的中西医结合诊疗可明显改善患者症状、体征，提高患者生活质量。

HFpEF可归于中医的“胸痹喘证”“胸痹心水”“胸痹心力衰竭病”等范畴。以心力衰竭为基本病机，大气虚损、脏腑功能下降为本，瘀血、水饮等病理产物为标。患病日久，大气已下陷，胸中阳气不足，五脏六腑的生理活动减弱，伴随血液、津液的运行迟缓，输布障碍，产生瘀血、水饮等病理产物[10]。治疗上应着眼全局，斡旋三焦以治心，确立“升陷利水法”[11]。心肺同居上焦，心主血脉，为气血运行之动力;肺为水之上源，通调水道，也可助心行血。

加味升陷汤为升陷汤合葶苈大枣泻肺汤加猪苓而成。“升陷汤”出自张锡纯《医学衷中参西录》，是益气升阳的基础方，由黄芪、知母、柴胡、桔梗、升麻组成。“心肺之阳，尤赖胸中大气…… 不知升下陷之大气，虽日服热药无功也。”强调温补心肺之阳，定要配合益气升陷药，阳热之气方能上达胸中，正合“心肺同治”之意，对于临床治疗具有重要指导意义。研究[12-14]证实，升陷汤在心血管疾病中运用最广，疗效突出，尤其在慢性心力衰竭的治疗上更有独特疗效，被广泛应用于临床。网络药理学研究[15]证实，对升陷汤和慢性心力衰竭的靶点进行蛋白质相互作用网络构建，利用Metascape对关键靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析发现，升陷汤具有多成分、多靶点、多途径治疗心力衰竭的功效。

“葶苈大枣泻肺汤”由葶苈子、大枣两味中药组成，出自张仲景《金匮要略》:“支饮不得息，葶苈大枣泻肺汤主之。”葶苈子强心利水，引水下行，通利膀胱，标本同治;心为君主之官，肺为相辅之官，心主血，肺主气，肺的宣发肃降功能可助气血运行，因此心病治肺，则君主自明。大枣甘缓补中，补脾养心，缓葶苈子性急泻肺下降之势，防泻力太过，共奏泻肺行水、下气平喘之功。网络药理学通过对共同靶标进行蛋白质互作网络(PPI)及通路富集分析，建立“药物-成分-靶点-通路”分子网络，筛选出活性成分异香草酸、南葶苈素A、山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等6个核心成分与沉默信息调节因子1(SIRT1)、白细胞介素(IL)1B、蛋白激酶B α(AKT1)、肿瘤坏死因子(TNF)有较好的结合活性，最终得出的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、低氧诱导因子-1(HIF-1)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)等信号通路具有抗心力衰竭的机制，起到了治疗心力衰竭的目的[16-17]。加“猪苓”具有增强利水消肿之功，通过增加肾小球滤过量，加强心肌收缩力，增强心室心肌收缩性及泵血功能，增加冠状动脉血流量[18-22],起到强心及改善冠状动脉血流量的作用[23-26]。诸药配伍，可共奏益气升陷、活血化瘀之效，补气而不留邪，祛邪而不伤正。

本研究结果显示，治疗后，试验组中医症状积分、6MWT均优于对照组，说明规范化西药联合加味升陷汤在中医临床症状及生活质量上优于对照组，提示该方促进了HFpEF患者的心功能康复。从经济效益来说，中医症状积分及6MWT指标操作相对简单，社区诊所即可实施，不仅减轻了患者经济负担，也缓解了大医院门诊压力，逐步实现慢性病的规范化管理[11]。本研究2组患者NT-ProBNP水平均较治疗前显著下降(大于30%),但本研究样本数量、观察时间有限，尚需进一步研究。

综上所述，加味升陷汤疏导三焦，行气利水，调整人体脏腑和气血功能，能有效改善HFpEF患者的临床症状及心功能，是一种有效的治疗方法。