抗肿瘤药物安全管理系统的建立与运行效果分析

孙雯娟，邹羽真，张 凡，张 路，赵 林，白春梅，张 锋，徐 燕，茅 枫，李 菁，顾 宇，范欣荣，王孟昭，周道斌，张占杰0，赵 彬，杜小莉，张 波，孙学勤，龙 笑，常 青0，胡冰水，潘 慧0，吴文铭，

中国医学科学院北京协和医院 1药剂科 2血液内科 3肿瘤内科 4信息中心 5呼吸与危重症医学科6乳腺外科 7风湿免疫科 8妇产科 9泌尿外科 10医务处 11西院事务管理处12整形美容外科 13院办公室 14基本外科， 北京 100730

不安全用药和用药错误是全球卫生系统中可避免危害的主要构成原因。2017年，世界卫生组织发起第三个全球患者安全挑战：无伤害用药，其目标是五年内将可避免的药物相关伤害全球负担减少50%[1]。药物过量事件是造成社会和卫生保健资源巨大负担的原因之一。2018年，美国发生了67 367起药物过量致死事件[2]。在日本，用药过量是急诊和三级护理中心患者住院的主要原因，预估每年导致直接医疗费用为77亿日元[3]。

抗肿瘤药物口服剂型和非口服剂型均为高警示药品，一旦用药过量，致残、致死风险极高[4]。近年来，抗肿瘤药物过量的案例屡有报道，如顺铂过量[5- 6]、长春瑞滨过量[7- 8]、伊马替尼过量[9]、卡培他滨过量等[10]。美国用药安全协会(Institute for Safe Medication Practices，ISMP)发布了2015—2017年宾夕法尼亚州血液科和肿瘤科门诊的用药错误研究[11]，1015个用药错误报告中最常见的不良事件为剂量不足(15.3%，155/1015)、剂量错误或用药过量(13.1%，133/1015)；在全部不良事件中，抗肿瘤药物占比高达52.3%(531/1015)。

我国人口基数庞大，2020年新发恶性肿瘤病例约为456.9万例，死亡病例约为300.3万例，新发病例和死亡病例均位居全球首位[12]。2020年12月，国家卫生健康委发布《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》[13]，强调抗肿瘤药物用药安全的重要性。目前，医疗机构的医嘱审核工作量大、人员要求高；此外，抗肿瘤药物对于不同肿瘤类型的用药剂量差异大、患者个体差异大、肿瘤治疗方案复杂、药物治疗窗狭窄，同时需兼顾系统运行效率等因素，因此抗肿瘤药物的安全管理难度较高。目前，尚无有效措施根据患者体表面积/体质量计算抗肿瘤药物剂量，并进行有效拦截。因此，有必要针对抗肿瘤药物用药安全进行管控和预防。抗肿瘤药物安全管理系统可显著降低抗肿瘤药物医嘱的错误率，切实有效保障了肿瘤患者的用药安全，起到了良好的示范作用。本文将抗肿瘤药物安全管理系统的建立及运行过程中所取得的成果分享如下，以供同行借鉴。

1 资料与方法

1.1 抗肿瘤药物安全管理策略的建立

1.1.1 建立抗肿瘤药物知识库

根据《新编药物学》(第18版)[14]，抗肿瘤专业临床药师对112种抗肿瘤药物进行分类。通过检索药品说明书、美国国家综合癌症网络指南、Micromedex循证医药学知识库，收集药品基本信息，包括药品通用名、商品名、规格、适应证、标准剂量、给药疗程、给药途径、最大给药剂量、注意事项等内容，建立抗肿瘤药物知识库。

1.1.2 确定抗肿瘤药物安全管理规则

医院医务处和西院事务管理处组织肿瘤内科、血液内科、呼吸与危重症医学科、乳腺外科、风湿免疫科、妇科肿瘤中心、泌尿外科、药剂科等相关科室高级职称临床专家，依据头脑风暴法确立抗肿瘤药物阈值拦截/警示清单、功能和规则，并分别对抗肿瘤药物的给药剂量、给药途径、给药频次、体表面积/体质量设定初始阈值，经专科医师研判后确定最终阈值。

剂量拦截/警示：(1)注射剂型设置单次给药阈值，口服剂型设置日给药阈值。(2)固定剂量初始阈值依据抗肿瘤药物说明书、指南、Micromedex确定；按体表面积/体质量给药的药品依据体表面积/体质量初始阈值和单次剂量初始阈值计算。(3)治疗乳腺癌的内分泌药物暂未纳入阈值拦截/警示范围。

途径、频次拦截/警示：按照药品说明书的警示和禁忌要求拦截/警示给药途径和频次。

1.1.3 抗肿瘤药物阈值拦截/警示的功能与适用范围

抗肿瘤药物阈值拦截/警示的作用是拦截剂量、频次、途径错误的医嘱，保障临床用药安全。当药物处方剂量超过拦截阈值时，触发“拦截”机制，弹窗显示拦截信息，此条医嘱无法开具。鉴于同一抗肿瘤药物用于不同适应证的剂量差异较大，无法设置固定剂量阈值，故设置阈值警示功能。即当处方剂量超过警示阈值时，弹窗显示警示信息，医生再次确认信息后方可开具处方。

抗肿瘤药物阈值拦截/警示是根据药品知识库信息并结合临床专家意见综合制订而成，因此不作为临床用药和诊疗的依据，阈值也不等同于中毒剂量或极量。最终83种抗肿瘤药物设为阈值拦截管理，5种设为阈值警示管理。

1.2 抗肿瘤药物安全管理系统的开发

医院信息中心组织开发抗肿瘤药物安全管理系统，并将其嵌入医院信息系统(hospital information system，HIS)。88种抗肿瘤药物的拦截/警示清单由药师和工程师双人录入并核对，分别从门诊诊室、门诊日间化疗、配液中心、病房药房、出院带药5个医嘱场景实施管理。系统试运行后再次请专家论证并调整阈值设置。2020年9月3日，抗肿瘤药物安全管理系统正式上线运行。

1.3 拦截/警示效果评估

调取2021年1月1日—6月30日抗肿瘤药物安全管理系统中触发拦截/警示阈值的医嘱信息，对抗肿瘤药物拦截/警示医嘱进行统计分析，评估拦截/警示效果。逐条追踪拦截/警示医嘱的最终更正信息，计算每条医嘱超剂量倍数。超剂量倍数=(拦截/警示医嘱剂量÷正确医嘱剂量)×(拦截/警示医嘱频次÷正确医嘱频次)。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0软件进行数据资料的统计分析，计数资料以频数(百分数)描述。

2 结果

2.1 抗肿瘤药物拦截/警示医嘱的基本信息

研究期间，触发抗肿瘤药物安全管理系统拦截/警示阈值的医嘱共665条，占全部抗肿瘤药物医嘱的1.38%。被拦截/警示的药物按剂型分类，以口服片剂为主(74.29%，494/665)，其次为注射剂型(25.71%，171/665)；按药物类型分类，以抗代谢类药物为主(62.12%，413/665)，其次为抗肿瘤靶向药物(21.95%，146/665)和抗肿瘤抗生素(7.67%，51/665)，详见表1。

表1 2021年1—6月抗肿瘤药物拦截/警示医嘱基本信息(n=665)

触发拦截阈值的医嘱共642条(96.54%，642/665)，触发警示阈值的医嘱共23条(3.46%， 23/665)。被拦截医嘱中，给药频次错误占比最高(64.22%，427/665)，其次为给药途径错误(11.73%，78/665)和给药剂量错误(9.92%，66/665)。被警示医嘱包括抗肿瘤药物的频次错误、给药单位错误、剂量错误，详见表2。

表2 2021年1—6月抗肿瘤药物拦截/警示医嘱类型(n=665)

2.2 抗肿瘤药物拦截医嘱分析

2.2.1 超剂量拦截医嘱分析

超剂量拦截医嘱共564条，涉及抗肿瘤药品28种，超剂量总倍数为2～2315倍。拦截次数最多的药物为甲氨蝶呤片，平均超剂量7倍。替吉奥胶囊拦截次数排名第二，平均超剂量1.5倍。甲磺酸奥希替尼片拦截次数排名第三，平均超剂量13倍。枸橼酸伊沙佐米胶囊拦截次数排名第四，平均超剂量12倍。伊布替尼胶囊拦截次数排名第五，平均超剂量16倍。注射用培美曲塞二钠平均超剂量倍数排名第一，平均超剂量1000倍；阿昔替尼排名第二，平均超剂量26倍；贝伐珠单抗排名第三，平均超剂量25倍，详见表3。

超剂量拦截医嘱类型包括给药剂量错误、单位错误(mg→g，mg→mL，mg→片，mg→粒等)和频次错误。因给药剂量、单位或频次错误导致单次给药超剂量倍数达2～1000倍。表4列举了3种给药错误类型中超剂量倍数排名前8位的药品。

表4 2021年1—6月抗肿瘤药物阈值拦截典型案例

2.2.2 超途径拦截医嘱分析

超途径拦截医嘱共78条，涉及抗肿瘤药物5种。拦截数量最多的抗肿瘤药物为注射用盐酸表柔比星，利妥昔单抗注射液和注射用甲氨喋呤，详见表5。

表5 2021年1—6月抗肿瘤药物超途径拦截医嘱分析

2.3 抗肿瘤药物警示医嘱分析

研究期间触发警示阈值的医嘱共23条，涉及抗肿瘤药物分别为多西他赛注射液、利妥昔单抗注射液、注射用长春地辛、依托泊苷注射液、注射用环磷酰胺。主要超剂量药品为依托泊苷注射液(52.17%，12/23)和注射用长春地辛(21.74%，5/23)。依托泊苷注射液和注射用长春地辛因单位和剂量错误超剂量范围2～100倍。

表 3 2021年1—6月抗肿瘤药物超剂量拦截医嘱分析

3 讨论

肿瘤治疗是一个复杂的过程，其临床用药更易出现错误。抗肿瘤药物一旦过量，中毒致死风险极高，主要原因包括：(1)抗肿瘤药物治疗窗窄，治疗剂量也具有潜在毒性；(2)治疗方案相对复杂，包括新药或组合药物的应用；(3)多数抗肿瘤治疗方案需根据患者的体表面积、体质量、不良反应等频繁调整剂量等。应用抗肿瘤药物的错误类型主要包括体表面积计算错误、给药方案错误、抄写错误、改变给药

方案或药品剂型等，可发生于用药全过程[15- 16]。法国的一项研究显示，在17 150张化疗处方中，3.1%存在书写错误[17]；另一项针对6607张化疗处方的研究显示，5.2%的处方至少包含1项错误，其中约50%存在处方不完整，41%存在剂量错误[18]。一项关于急性白血病患儿用药错误的研究显示，剂量错误高达90.2%，但仅3.7%的剂量错误被拦截，12.2%的剂量错误导致不良事件[15]。据文献报道，1例因柔红霉素未注明小数点导致药物过量8.5倍，1例因环磷酰胺过量导致患者死亡[19]。

3.1 方法创新性

在既往医疗行为中，住院医嘱开具后，需经护理人员和药师审核后发药；门诊医嘱开具后，需经药师审核后发药，以充分保障处方的安全性。因此，药师的审核工作量大，人员要求高。拦截/警示系统从处方源头规范医嘱行为，减少了错误医嘱的沟通成本，降低了药师审核压力，提高了处方效率。截至目前，用于减少抗肿瘤药物用药错误的措施包括医嘱模板、计算机化医生医嘱录入系统(computerized physician order entry，CPOE)[20]、纵向医疗记录(longitudinal medical record，LMR)等[20]，主要从给药剂量、途径、频次方面进行警示，国内多数抗肿瘤药物拦截系统是根据其说明书中的最大剂量或固定剂量进行拦截，目前尚无有效措施依据体表面积/体质量对抗肿瘤药物进行有效、相对个体化的拦截，而在处方医嘱阶段拦截给药错误是最容易实现的[15]。

根据临床工作实际，创新性建立抗肿瘤药物阈值拦截/警示系统，覆盖88种抗肿瘤药物，阈值设置充分考虑运行效率，并基于药品说明书、临床用药指南、专家临床经验等进行相对个体化设置。同时，将阈值拦截/警示系统嵌入到HIS系统中，从医嘱环节对全院抗肿瘤药物的应用进行源头拦截/警示，避免了超剂量、错误途径、错误频次给药事件的发生，保障抗肿瘤药物应用的安全性。

3.2 有效性及意义

根据我国用药错误引发的医疗损害责任纠纷分析[21]，用药错误占总体医疗损害纠纷案的25.3%，其中以处方错误为主(74.6%)；损害结局以患者死亡占比最高(68.3%)，主要鉴定方式为医疗过失司法鉴定(57.9%)，例均赔偿金额为20.3万元。而由甲氨蝶呤引起的用药错误案例最少(4例)，但其例均赔偿金额高达30万元。由此可见，用药错误引发的不良后果是常见的医疗纠纷原因。医疗机构应着力于完善相关制度、流程，加强药学信息化、自动化系统建设，降低用药错误的发生。

本研究应用抗肿瘤药物的差错原因包括超剂量和超途径。超剂量错误中存在剂量小数点错误、给药单位错误、给药频次错误，导致超剂量倍数达到2～1000倍不等。教学医院的轮转医生较多，不除外与临床医生工作量大、操作失误、轮转医生对药品不熟悉等因素有关。研究期间，665条抗肿瘤药物医嘱拦截/警示后均改为正确医嘱，且未出现因用药错误导致的不良事件。在所有抗肿瘤药物中，口服片剂的拦截占比最高。口服抗肿瘤药物存在院外误服、错服、漏服等可能，用药风险明显升高。目前，除甲氨喋呤、培美曲塞外，其余抗肿瘤药物均无明确的解救药物。如怀疑药物过量，仅可通过暂停用药并行对症治疗。关于舒尼替尼的实验研究显示，大鼠给药500 mg/(kg·d)，5 d即可观察到死亡；在更低剂量水平且更长治疗持续时间内也可观察到死亡案例[22]。替莫唑胺的剂量限制毒性为血液毒性，据文献报道，1例患者服用替莫唑胺(2000 mg/d)5 d，出现全血细胞减少、发热、多器官衰竭及死亡；用药超过5 d(最长64 d)的患者，可发生不良事件如骨髓抑制和死亡[23]。本研究给药途径拦截的5种药品中，注射用表柔比星一般采用静脉滴注给药，目前尚无动脉化疗、静脉泵入用法。利妥昔单抗首次注射时间为50 mg/h，最大速度为400 mg/h；首次输注时间为90 min，耐受后可调整为60 min，不能注射给药和泵入给药。依托泊苷注射液不能快速静脉注射，一般采用缓慢静脉滴注，时间大于30～60 min，以避免低血压。

本研究拦截抗肿瘤药物超剂量总倍数达2～2315倍，拦截给药途径78次，极大降低了药物不良事件的发生，节省了不必要的医疗支出，降低了医疗安全风险，体现了抗肿瘤药物安全管理系统临床应用的有效性和必要性。

3.3 局限性

抗肿瘤药物阈值拦截/警示医嘱中，可能存在医生操作不当的情况，如手误、系统不熟悉、医嘱自动记录等可能。此系统对于因患者出现不良反应或低体表面积/体质量、耐受性差等需减低药物单位剂量，但却开具了常规剂量的情况无法进行拦截。对于剂量不足的用药错误，此次研究未涉及，后续将开展专题进行探讨。

4 小结

综上，抗肿瘤药物阈值拦截/警示系统覆盖88种抗肿瘤药物，阈值设置充分考虑系统运行效率，并根据药品说明书、临床用药指南、专家临床经验等进行相对个体化设置。从实际运行效果来看，该系统极大降低了抗肿瘤药物处方源头的医嘱错误率，提高了处方效率和安全用药管理水平，同时为规范抗肿瘤药物临床应用的全程管理与监测奠定了实践基础。未来将继续不断提升该系统的运行实效和信息化建设水平，提升抗肿瘤药物用药错误的智能化防控能力，为肿瘤患者筑牢安全用药的第一道智能防线。

作者贡献：孙雯娟负责数据整理、系统对接、论文撰写；赵彬、孙雯娟负责研究设计；邹羽真、张凡参与数据整理；孙雯娟、张路、赵林、白春梅、徐燕、茅枫、李菁、顾宇、范欣荣、赵彬、龙笑、常青、胡冰水参与拦截规则设计；张锋负责数据调取、系统上线；王孟昭、周道斌、张占杰、杜小莉、张波、孙学勤、潘慧、吴文铭负责论文审阅及修改。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突