中性粒细胞淋巴细胞比值和淋巴细胞单核细胞比值对PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的预测价值

赵坤宇，亓妍文，秦国慧，杨双宁，李 林，王丽萍

1)郑州大学第一附属医院肿瘤中心 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心 郑州 450052

目前，肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的85%[2]，大部分患者确诊时已经出现了局部或全身转移。以PD-1抑制剂为主的免疫疗法可以改善NSCLC患者的预后，然而只有约30%的患者可以从PD-1抑制剂治疗中获益[3-5]。中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和淋巴细胞单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)是反映机体炎症反应程度和免疫状态的有效指标[6-8]，NLR已被证实与PD-1抑制剂治疗黑色素瘤的疗效相关[7]。本研究分析了NLR、LMR对PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者预后的预测价值，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2021年1月郑州大学第一附属医院收治的晚期NSCLC患者。纳入标准：①经病理确诊为NSCLC。②为不可手术切除的Ⅲ期和Ⅳ期患者。③有完善的影像学资料可供评估疗效。④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分≤2，预计生存期≥3个月。⑤血液采集在治疗前1周内且有完整的测定结果以供计算NLR、LMR。⑥签署免疫治疗知情同意书。排除标准：严重肝肾功能不全；合并免疫系统疾病；合并乙型或丙型肝炎；既往长期接受激素治疗；合并2度及以上骨髓抑制。最终纳入75例患者。

1.2 临床资料收集采集并记录患者确诊时的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤分期[按国际抗癌联盟(UICC)第8版肺癌TNM分期标准]、病理类型和EGFR或ALK/ROS1基因突变情况；PD-1抑制剂治疗前1周内血常规中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数。

1.3 免疫治疗所有患者均接受PD-1抑制剂治疗，其中2例接受免疫单药治疗，余患者接受免疫联合治疗(联合化疗、抗血管生成治疗等)。根据免疫治疗即PD-1抑制剂干预的时间，分为一线、二线、三线及大于三线治疗。

1.4 疗效评价PD-1抑制剂治疗4周期后评价疗效。依据实体瘤RECIST 1.1标准，分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR) /总例数×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 随访通过定期来院复查或电话随访患者疾病进展情况。无进展生存期(progression free survival,PFS)为自PD-1抑制剂治疗开始至疾病进展或死亡的时间。随访截至2021年4月。无失访患者，随访0.7至20.0个月，中位随访时间3.7个月。

1.6 统计学处理采用SPSS 22.0处理数据。参考既往文献资料[9]，将患者分为治疗前NLR<5组59例，NLR≥5组16例；LMR<1.5组16例，LMR≥5组59例。采用χ2检验比较不同分组患者ORR、DCR的差异。绘制K-M生存曲线，对PFS影响因素进行单因素分析，之后将单因素分析有意义的指标纳入Cox回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者基本资料75例中，男49例，女26例；年龄37～81岁，其中<70岁66例。患者临床资料见表1。

表1 患者临床资料

2.2 近期疗效对75例NSCLC患者治疗后的近期疗效进行分析对比，结果见表2。

2.3 PFS影响因素分析单因素分析结果(表3)显示：ECOG 0～1分、免疫治疗干预时间小于三线、未放疗、NLR<5 和LMR≥1.5 的患者有更长的PFS。

将单因素分析有统计学意义的指标纳入Cox回归分析，结果见表4。由表4可知，免疫治疗干预时间小于三线、LMR≥1.5的患者预后更好。

表4 NSCLC患者PFS影响因素的多因素分析结果

3 讨论

PD-1抑制剂的广泛应用极大地改变了NSCLC的治疗现状，显著延长了患者的生存期，然而仍有一部分患者无法从中获益。因此，临床上迫切需要有效的预后预测标志物来筛选可以从PD-1抑制剂治疗中获益的患者，以避免无效的治疗及花费。目前被广泛认可的预测标志物有PD-L1、肿瘤突变负荷等[5，10]。然而，这些标志物仍然不能准确地筛选出可以从免疫治疗中获益的人群，而且也存在着检测过程繁琐、价格高昂等问题。

全身炎症反应被认为与肿瘤的发生、进展有着密切联系，外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞反映了全身炎性反应程度与免疫状态[9，11-14]。中性粒细胞可以通过分泌如IL-1β、IL-6及TNF-α等细胞因子及TGF促进肿瘤细胞的增殖；除此之外，中性粒细胞还可以抑制晚期肿瘤患者肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤血管、细胞外基质、肿瘤转移灶的形成，进而引起肿瘤进展；淋巴细胞减少可以引起免疫功能下降，CD8+T细胞在肿瘤微环境中起到了重要的抗肿瘤作用，CD4+T细胞通过分泌血小板反应蛋白1抑制血管的形成从而延缓肿瘤进展[11]。有研究[12，15-16]表明，高水平的NLR与肺癌、乳腺癌及结直肠癌多种肿瘤的不良预后有着密切的联系。本研究结果表明：NSCLC患者PD-1抑制剂治疗前NLR<5组较NLR≥5组有更长的PFS及更高的DCR。

升高的单核细胞计数与肿瘤患者的不良预后相关；单核细胞在肿瘤微环境中可以促进肿瘤血管的形成，刺激肿瘤细胞的生长，抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞还可以分泌细胞因子及趋化因子，从而使单核细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞，后者可以削弱抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤转移[17]。Szkandera等[18]对340例软组织肉瘤患者的分析表明，LMR<2.85与较差的无病生存率和总生存期相关。本研究结果表明：NSCLC患者PD-1抑制剂治疗前LMR≥1.5组较LMR<1.5组有更长的无病生存率和更高的DCR。多因素分析结果表明，LMR也是预测NSCLC患者PFS的因素，提示LMR可以作为临床已知预测因素的有效补充，或许多个标志物联合对PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者的预后有更好的预测效果[19]。

综上所述，NLR、LMR获取经济、便捷，可用于辅助预测接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者的预后。