基线血清胱抑素C水平与肾功能正常的PCI术后患者预后的关系

刘刚琼，郑颖颖，张文静，上官佳红，朱晓丹，张金盈

1)郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052 2)河南省心脏损伤修复重点实验室 郑州 450052

肾功能障碍与冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)患者的发病和死亡相关,即使是轻微的肾功能不全也会增加CAD患者发生心血管不良事件的风险[1-3]。有核细胞产生的胱抑素C(cystatin-c,Cys-C)属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员[4-5]，可在肾小管中几乎完全重吸收和分解。与血清肌酐和肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)相比，Cys-C作为一种新的敏感的肾功能障碍标志物，受年龄、性别、肌肉质量和体重的影响较小[5-8]，可以更早、更好地预测心血管不良事件的发生。最近的研究[9-12]表明Cys-C与冠状动脉不良事件和心力衰竭的发生有关。本研究评估了术前血清Cys-C水平与肾功能正常的PCI术后患者预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2013年1月至2017年12月于郑州大学第一附属院行PCI术、术前均检测血清Cys-C水平的CAD患者580例。排除肾功能异常者，伴有严重的心脏瓣膜病、先天性心脏病、肥厚性梗阻性心脏病、肺源性心脏病、甲状腺功能亢进、贫血、肝肾功能不全、恶性肿瘤、造血功能异常者，临床和随访资料不完整者。eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)为肾功能正常[13]。本研究为大型回顾性队列研究，已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR1800019699)，并经该院伦理委员会批准。

1.2 血液指标的检测患者造影前采集空腹12 h以上静脉血。血常规，空腹血糖，血脂[包括高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)等]，血清C反应蛋白、Cys-C水平，糖化血红蛋白等均由郑州大学第一附属医院检验科检测。

1.3 随访PCI术后采取电话、信件以及诊室复查等形式进行随访。随访截止时间为2019年6月。主要终点事件为全因死亡和心源性死亡，次要终点事件为主要不良心脏事件(major adverse cardiac events,MACE)及主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)，MACE包括心血管死亡、再发心肌梗死和靶血管重建，MACCE包括MACE和卒中。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0进行数据分析。绘制术前血清Cys-C水平预测术后3 a全因死亡的ROC曲线，确定最佳截断值，依据该值将患者分为术前血清Cys-C高水平组和低水平组。两组年龄、心率、C反应蛋白、白细胞计数、TC、TG、HDL-C、LDL-C的比较采用两独立样本t检验，性别、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史的比较采用χ2检验。两组术后3 a全因死亡、心源性死亡、MACE及MACCE发生率的比较采用χ2检验； Kaplan-Meier法绘制两组的生存曲线并进行Log-rank检验；采用Cox比例风险回归模型筛选预后影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 术前血清Cys-C高水平组和低水平组临床资料的比较580例随访6～78个月。术前血清Cys-C水平预测PCI术后患者3 a全因死亡的ROC曲线见图1，AUC(95%CI)为0.710(0.606～0.813)，最佳截断值为1.32 μmol/L。据此将患者分为两组，术前血清Cys-C高水平(≥1.32 μmol/L)组53例，低水平(<1.32 μmol/L)组527例。 两组临床资料的比较见表1。高水平组年龄、女性比例、糖尿病患者比例、心率、白细胞计数均高于低水平组，吸烟饮酒史低于低水平组；两组高血压患者比例、血脂、C反应蛋白水平差异无统计学意义。

图1 术前血清Cys-C水平预测PCI术后患者3 a全因死亡的ROC曲线

2.2 术前血清Cys-C高水平组和低水平组术后3 a临床结局的比较术前血清Cys-C高水平组术后3 a全因死亡率、心源性死亡率均高于低水平组，两组MACE和MACCE发生率差异无统计学意义，见表2。

2.3 术后全因死亡和心源性死亡影响因素的分析分别以全因死亡和心源性死亡为终点事件绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果见图2，术前血清Cys-C高水平和低水平组的生存过程差异均有统计学意义(χ2分别为11.320、6.880,P分别为0.001、0.005)，高水平组预后较差。

上：以全因死亡为终点；下：以心源性死亡为终点

分别以全因死亡和心源性死亡为结局，以年龄、糖尿病、吸烟史、血清Cys-C水平为自变量(共线性诊断显示均无共线性)，进行Cox回归分析，结果(表3、4)显示：术前血清Cys-C升高是肾功能正常的PCI术后患者全因死亡的预测因素。

3 讨论

eGFR是反映肾功能的可靠指标，在临床上用于心血管疾病危险程度的评估。肾功能主要基于血清肌酐或Cys-C水平来估计[14]。Cys-C的血清浓度也被报道不完全依赖于肾小球滤过率，其表达和分泌受多种潜在机制的调控[15-16]。因此血清Cys-C对心血管不良事件的预测作用不能简单地归因于肾功能下降。

有研究[17-19]发现Cys-C水平与血脂异常、高血压等心血管疾病危险因素存在显著关联。这些研究主要是基于一般人群，并未排除肾功能异常的人群。Servais等[20]认为代谢综合征患者的血清Cys-C水平升高与肌酐无关。Shlipak 等[21-22]发现血清Cys-C水平对全因死亡和心血管疾病风险具有很强的预测能力，而血清肌酐水平在预测不良结局方面表现相对较差。Mao等[11]发现在调整了eGFR和其他危险因素后，血清Cys-C水平与代谢综合征相关，是非ST段抬高型急性冠脉综合征患者MACE的独立预测因子。

本研究评估了肾功能正常的CAD患者PCI术前血清Cys-C水平与预后的关系，结果表明Cys-C高水平组PCI术后3 a 全因死亡和心源性死亡率均高于低水平组；术前血清Cys-C水平增高是PCI术后患者全因死亡的危险因素。可能机制如下：Cys-C通过调节对血管内皮、血管平滑肌细胞、凝血功能及脂质过氧化反应，并参与炎症反应，抑制酶及激素前体的活性，对心肌及内膜产生毒性作用。

本研究还存在一定局限性，首先本研究为单中心、回顾性队列研究，纳入的患者均为河南汉族，种族及地域来源单一，因此仍需多中心大规模临床试验进一步证实；其次，本研究探讨了PCI术前血清Cys-C水平与肾功能正常的PCI术后患者长期预后的关系，但深层次机制仍待进一步研究。