益生菌配合蓝光照射应用于新生儿黄疸的Meta 分析

2022-06-04姜妍尹小兵钟慧王桂梅黎佩莺龚琳杨蓉田晓岚王芳

护理实践与研究 2022年11期

姜妍尹小兵钟慧王桂梅黎佩莺龚琳杨蓉田晓岚王芳

新生儿黄疸是新生儿时期常见的疾病之一，其以皮肤及巩膜的黄染为主要临床表现，若不及时有效地诊治会引起神经、肾脏等系统的损害，严重者会对新生儿造成不可逆的后果[1-2]。多项研究指出生后1 周内新生儿肠道中缺乏相关可以将结合胆红素转化成粪胆原的细菌是其发生黄疸的重要原因之一[3-4]。近年来，越来越多研究者建议将肠道菌群的调节作为疾病治疗的重要靶点，通过微生态制剂的辅助介入可以降低和减轻黄疸的严重程度。但由于国内外采用微生物制剂不同及人种、地域等因素差异[5-7]，至今没有统一的治疗方案。故本研究以益生菌配合蓝光照射干预新生儿黄疸的相关研究结果进行Meta 分析，旨在分析在肠道微生态视角下添加微生态制剂进行新生儿黄疸干预的效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据、维普、Medline、PubMed、Ovid、Web of Science 数据库时间自建库起至2021 年11 月1 日。检索策略采用主题词和自由词组合的方式。中文检索词为：“新生儿高胆红素血症”“新生儿黄疸”“双歧杆菌”“益生菌”“婴儿双歧杆菌”；英文检索词：“neonatal jaundice”“Hyperbilirubinemia, Neonatal”“Lactobacillus rhamnosus” “Gastrointestinal Microbiome”。

1.2 纳入和排除标准

（1）纳入标准：①研究对象，明确诊断为新生儿病理性黄疸、足月儿，且在性别、年龄、病情等方面具有可比性;②治疗措施，对照组采用蓝光照射治疗等常规措施，干预组仅在此基础上配合使用益生菌制剂;③结局指标,治疗疗效以有效例数、退黄时间、治疗后总胆红素水平为标准;④研究类型：随机对照实验、队列研究。

（2）排除标准：①合并采用其他生物制剂或抗生素治疗的研究；②非中英文文献；③无法获得全文；④研究数据缺失或不完整;⑤重复发表的文献。

1.3 文献质量评价

由2 名研究人员对纳入文献进行质量评价，当评价过程中遇到分歧则征求第3 名研究者意见后再做判断。本研究采用Jadad 量表[8]对纳入的文献研究进行评价，评价指标涉及维度包括随机、盲法、失访/退出。具体评价标准如下。

（1）随机：未随机/假随机/伪随机记0 分、提及随机但未描述具体随机方法记1 分、采用随机并描述具体方法记2 分。

（2）盲法：未执行双盲/假双盲记0 分、提及双盲但未描述具体方法记1 分、采用双盲并描述具体方法记2 分。

（3）失访/退出：未提及记0 分、对退出/失访例数及理由描述详尽记2 分。分数从最低0 分到最高5 分，≤2 分为低质量研究，≥3 分则为高质量研究。

1.4 数据提取

由2 名研究人员对纳入文献进行数据提取，内容涉及文献一般情况：作者、发表年限；研究对象一般情况：对照组和干预组样本数量、患儿日龄、干预措施、具体药物剂量使用情况等；评价指标：治疗效果、不良反应。

1.5 统计学方法

使用Cochrane 协作网的RevMan5.1 对纳入的研究进行Meta 分析。异质性检验采用I2定量分析和卡方（χ2）检验，当P>0.1，I2<50%时认为各个研究间不存在异质性，当P<0.1，I2≥ 50%则提示有异质性。若纳入的研究不存在异质性，则选择固定效应模型合并效应量。若存在异质性，则需通过敏感性分析或亚组分析判断异质性来源。当异质程度在可接受范围时，采用随机效应模型。采用比值比OR值作为计数资料的合并统计量，对于连续性资料则以MD值作为合并统计量，同时计算95%质性区间（CI）。使用漏斗图分析各文献的发表偏倚情况。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索文献共683 篇，导入Note Express 软件剔除重复文献131 篇，阅读题目及摘要后剔除研究内容不相关、综述类和系统评价类文献433 篇，查找及阅读全文后剔除46 篇，根据纳入及排除标准剔除37 篇，精读文献后最终10 篇文献被纳入本研究。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本情况及质量评价

纳入本研究的10 篇文献，共计患儿888 例，其中对照组434 例，干预组454 例。对文献进行质量评价显示质量偏低，Jadad 量表评分为：1 分4 篇，2 分6 篇。评分结果见表1。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 治疗有效率 9 项研究报告了益生菌联合常规治疗措施对新生儿黄疸治疗的有效率，其中对照组398 例，干预组418 例。9 项研究之间不存在异质性（χ2=1.67，P>0.1，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，干预组治疗后的总体有效率高于对照组，组间差异有统计学意义[OR=0.14，95%CI（0.08,0.24），P<0.05 ]，见图2。

图2 对照组和干预组治疗后有效率的森林图

2.3.2 治疗后总胆红素水平 8 个研究报告了益生菌联合常规治疗措施对新生儿黄疸治疗后总胆红素水平情况，其中对照组369 例，干预组389例。8 项研究之间存在异质性（χ2=72.93，P<0.1，I2=90%），这可能与不同研究所测定胆红素水平时间的不同有关联。若针对不同胆红素测定时间进行亚组分析如图3，可见合并袁俊婷、秦桂红、林敏淑、刘群昌的研究（χ2=3.85，P>0.1，I2=22%）；若合并杜遥和魏婉莹的研究则（χ2=1.11，P>0.1，I2=10%）。由于林敏淑的研究测定了几个不同时间段胆红素值，因此在两个不同的比较中都纳入了该项研究的数据，但在最终数据合并时采用的是最后一次测定的数据，因此和图4 的结果会有所出入。最终采用随机效应模型对纳入的8 项研究进行Meta 分析，合并结果时纳入的是最后一次所测定胆红素的数值。结果显示，干预组治疗后的胆红素的消退情况优于对照组，两组差异有统计学意义[MD=32.44,95%CI（24.32，40.57），P<0.05 ]，见图4。

图3 对照组和干预组治疗后不同时间测定胆红素水平的森林图

图4 对照组和干预组治疗后胆红素水平的森林图

2.3.3 黄疸消退时间 7 个研究报告了益生菌联合常规治疗措施对新生儿黄疸治疗后总胆红素水平情况，其中对照组268 例，干预组288 例。7 项研究之间存在异质性（χ2=655.54，P<0.1，I2=99%），这可能与不同研究所采用的蓝光照射时间、频率不同有关联。进行亚组分析若合并袁俊婷和刘昌群的研究显示（χ2=0.23，P>0.1，I2=0%），张静和柏源的研究则（χ2=0.46，P>0.1，I2=0%）如图5 所示。因此，采用随机效应模型对纳入的8 项研究进行Meta 分析。结果显示，治疗后干预组黄疸消退时间短于对照组，两组差异有统计学意义[MD=3.13，95%CI（1.92，4.33），P<0.05 ]，见图5。

图5 对照组和干预组治疗后黄疸消退时间的森林图

2.3.4 不良反应 6 个研究报告了益生菌联合常规治疗措施对新生儿黄疸治疗后发生不良反应的情况，其中对照组225 例，干预组225 例。6 项研究之间不存在异质性（χ2=5.71，P>0.1，I2=12%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，治疗后干预组不良反应发生情况少于对照组，两组差异有统计学意义[OR=2.01；95%CI：（1.09，3.713），P<0.05 ],见图6。

图6 对照组和干预组治疗后不良反应的森林图

2.4 漏斗分析图

从治疗后的有效率漏斗图可以发现，分布基本对称，说明所纳入研究的文献不存在发表偏移，见图7。

图7 对照组和干预组治疗后有效率的漏斗图

3 讨论

3.1 有效性

近年来微生态制剂如益生菌、益生元制剂等开始在新生儿黄疸治疗中被广泛应用，该类药物可调节患儿肠道菌群状态，从而改善黄疸患儿的临床症状，对疾病的恢复有重要意义。

从纳入研究文献的结果发现患儿在常规治疗的方案上配合实用益生菌制剂，可以提高治疗有效率、缩短治疗时间、降低胆红素水平的优势。其中黄疸消退时间亚组分析的比较中袁俊婷、刘昌群合并后总体均值为2.65 d，张静、柏源的研究合并后总体均值为1. 56 d，明显低于总体均值的3.31 d，虽不能排除不同蓝光照射时长或间歇时间在其中发挥的影响，需要进一步的研究证实和探索哪一种方案更优。但可以说明不同益生菌联合蓝光治疗在治疗新生儿黄疸中发挥着积极的作用。比较治疗后胆红素消退水平，可以看出干预组较对照组的胆红素水平低。说明应用益生菌配合常规蓝光治疗足月儿黄疸对患儿疾病的恢复具有积极意义，该结论与以往研究相一致[19-20]。

3.2 安全性

以往采用的蓝光照射在治疗新生儿黄疸中会产生体温过高、腹泻、皮疹、青铜症等不良反应[2]。因此本研究提取了纳入文献对不良反应的数据，结果显示为2.01，说明对照组相比干预组的不良反应发生例数要多出2.01 例。这可能与益生菌本身能够治疗和预防腹泻等不良反应有关。研究指出，益生菌使用能在无不良反应的情况下为新生儿肠道迅速建立和保持正常菌群，并改善肠黏膜屏障功能[21-22]。

综上所述，无论从治疗效果、不良反应的发生情况来看，足月黄疸患儿在临床治疗上更倾向于选择益生菌配合蓝光照射治疗来提高其治疗有效率，保证临床安全。但现今的研究在益生菌的选择和使用上并没有统一的方案，国内外的治疗方案在益生菌的选择和使用计量上也各有千秋，建议就本土人群采取更多的临床研究以便制订出安全有效的适合国内足月黄疸患儿的治疗方案。