主动脉瓣狭窄对升主动脉瘤流场特征的影响

李昊天，吕 磊，杨淞然，华 平

（1.中山大学孙逸仙纪念医院心血管外科，广东广州 510120；2.中山大学孙逸仙纪念医院生物治疗中心，广东广州 510120）

主动脉瓣狭窄是一种常见的心脏畸形，多由老年性主动脉钙化、风湿性心脏病和先天性畸形导致，同时也是升主动脉扩张、升主动脉瘤及血管破裂的危险因素［1］。有证据表明，升主动脉扩张乃至成瘤常与主动脉瓣的改变高度相关［2］，但是其流场特征的变化却不甚明了。如今，流场特征在评估大动脉疾病风险的重要价值逐渐被发现，例如，在主动脉中壁面剪切力升高常引起血管扩张，而低的壁面剪切力在动脉粥样硬化斑块形成中起到调控血管内皮细胞病理生理的作用［3］。此外，多种多样的血流动力学指标，如：压力，剪切应变率及时间均化的壁面剪切力［4-5］等，都在认识主动脉疾病中发挥新的作用［6］。然而临床上通过仪器直接测量大血管的血流动力学指标常面临着有创、精度低及人力成本高等缺点，这些缺点随着计算机技术的发展，被流体力学技术所解决［7-8］。本研究中，我们基于流体力学软件及有限元分析精确、快速地计算出伴有主动脉瓣狭窄或非狭窄的升主动脉瘤的5 种血流动力学指标［压力，剪切应变率（shear stress rate，SSR），壁面剪切应力（wall shear stress，WSS），时均剪切应变率（time average shear stress rate，TASSR），时均壁面剪切应力（time average wall shear stress，TAWSS）］，并根据中心线对升主动脉进行区域划分，旨在更好地认识主动脉瓣狭窄在主动脉扩张乃至成瘤中流场特征的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2017 年1 月至2021 年12 月，我们中心共招募了63名18岁以上伴有升主动脉扩张或升主动脉瘤的住院患者（最大直径≥35 mm），其中52 名患者通过了质控。两位经验丰富的临床医生进行患者筛选，并采集了胸部和全主动脉CTA。本研究的实验方案及相关细节依据《赫尔辛基宣言》，并经中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会（SYSEC-KYKS-2021-051）批准，本研究注患者知情同意。

1.1.1 CTA 协议 增强CT 检查涉及三种CT 仪器：①美国GE 公司宝石能谱CT（GE Discovery CT 750 HD）扫描，参数：管电压120 kV，管电流（270～300）mA，层厚7 mm，螺距3.0；②美国GE 公司64 排螺旋CT（GER evolution EVO）扫描，参数：管电压120 kV，管电流（100～350）mA，层厚5 mm，螺距1.0；③西门子64 层螺旋CT（Somatom Sensation 64，Siemens，Germany）扫描。扫描范围涵盖下颌至膈肌。扫描主要参数：管电压120 kV，管电流（200～500）mA，准直64 mm×0.6 mm，螺距0.8。增强扫描主要参数及扫描范围同平扫，经肘静脉团注非离子型对比剂（碘佛醇320），剂量（1.5～2.0）mL/kg，注射流率（4～6）mL/s。自动触发扫描，触发点放置于升主动脉层面，触发阈值100 HU，采用一次屏气完整扫描，扫描方向为头至足。扫描范围视检查需求。将CT 数据以DICOM（digital imaging and communications in medicine）格式存储。

1.1.2 纳入排除标准 纳入标准：同一时间完善心脏彩超、主动脉CTA，且影像结果提示主动脉瓣狭窄（瓣口面积≤1.5 cm2）合并升主动脉扩张或升主动脉瘤的住院患者（最大直径≥35 mm）；正常主动脉瓣（瓣口面积≥1.5 cm2）合并升主动脉扩张或升主动脉瘤住院患者。排除标准：①先天性大血管畸形、升主动脉瘤合并夹层、脉管炎、自身免疫病、感染性动脉瘤、胸部外伤史、既往心脏、大血管、纵膈手术史。②图像质量不符合后处理要求的：CTA 图像质量过差、伪影严重无法完整进行仿真建模、图像残缺未涵盖完整主动脉的。

1.2 倾向评分匹配

为了避免混杂因素对研究的影响，我们使用倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）对患者及其临床资料进行倾向性匹配。设置卡钳值为0.1 并经过1：1 匹配后，十个混杂变量（年龄、性别、CT 设备、吸烟史、糖尿病史、高血压史、冠心病史、心律失常史、高脂血症史和升主动脉最大内径）在两组间差异无统计学意义（P＞0.1；如表1所示）。

1.3 CFD模拟

CFD 的过程包括升主动脉的分割及重建（图1A、B、C 所示）、建立升主动脉网格（图1D 所示）和血流动力学计算［9-11］（图1E）。

图1 CFD及升主动脉分割的流程图Fig.1 The architecture of CFD and the ascending aortic segmentation

1.3.1 升主动脉的分割及重建 使用开源软件3D Slicer（版本=4.11.01）［12］处理患者DICOM格式的CTA（图1A），标记胸主动脉使其包含主动脉根部、主动脉窦、窦管交界处（sinotubular junction，STJ）、升主动脉、弓部、降主动脉和主要分支（图1B）。经过平滑处理后，并导入Geomagic Studio 2012 软件中裁剪、平滑和细化升主动脉（从STJ 起到头臂干起始端止），获取升主动脉壁面片模型，并保存为立体光刻的格式（STL，图1C）。

1.3.2 建立升主动脉网格 使用Ansys Student 2020 R2系列软件建立升主动脉网格。固体域包括入口、出口和壁面，其中，定义入口为STJ，出口为头臂干起始端，壁面为血管壁，流体域为血流。网格包括体网格和边界层网格，其中，体网格为四面体为主的网格［13］，通过前期网格独立性验证及既往研究确定网格数在1.5×107以上［14］；边界层为6 层0.01 mm 厚的网格，以满足对近壁面指标如WSS 的精确计算［9］。在网格生成和质量优化后，导出网格。

1.3.3 血流动力学计算 将网格文件导入Ansys Student CFX 2020 R2 软件中，根据Navier-Stokes 方程，通过结合有限元法和有限体积法进行瞬态求解（图1D）。边界条件设置如下：血管壁定义为无滑移的刚性壁；血液性质为非牛顿流体，在体温37 ℃条件下，血液密度ρ为1 060 kg/m3，黏度μ为0.003 5 Pa/s［11］；一个心动周期（T）为0.8 s，并均分为100个时间步，每个时间步步长为0.008 s；根据既往研究获得入口处流速-时间曲线及出口压力-时间曲线［15-17］。根据本研究边界条件设置，最大雷诺数为10 221，故采用湍流模型Re-Normalisation Group mode（RNG）k-ε进行计算［18-20］。每时间步进行30次迭代，使用均方根误差（root mean square，RMS）进行残差监测，当RMS ＜1×10-6即视为收敛，方可进入下一时间步进行计算。完成CFD 计算后导入CFD-Post 进行后处理，输出升主动脉壁各节点在心动周期内的峰值压力、WSS、SSR 和一个心动周期内的TAWSS、TASSR（图1E）［21］。

1.4 划分升主动脉区域

根据升主动脉中心线长度及走行，将升主动脉平均分为六块具有独特空间特征的区域（大弯上段，小弯上段，大弯中段，小弯中段，大弯下段，小弯下段，如图1F、G所示）。

1.5 统计学分析

我们在统计分析中使用Python3.8 版本。正态分布的连续变量用其均数±标准差表示，非正态分布的连续变量用中位数（下四分位数～上四分位数）［M（P25～P75）］表示，分类变量用数字（百分比）表示。符合正态分布的定量资料采用两样本t检验，不符合正态分布的定量资料采用Wilcoxon 秩和检验，不符合正态分布的配对定量资料采用Wilcoxon符号秩和检验，分类资料组间比较使用卡方检验或Fisher’s 精确检验。P值＜0.05 为差异具有统计学意义。双侧检验用于比较两组患者的血流动力学指标是否有差异，单侧检验用于具体分析两组患者血流动力学指标的差异。

2 结果

2.1 临床的基线资料

在2017 年至2020 年间，我们共纳入了52 名18岁以上伴有升主动脉扩张或升主动脉瘤的住院患者（最大直径≥35 mm）患者，其中21（40.38 %）名患者被诊断为主动脉瓣狭窄合并升主动脉扩张，其余31（59.62 %）名升主动脉扩张患者未合并主动脉瓣狭窄。患者的平均年龄为（63.45±10.88）岁，男性人数为36（69.23 %），升主动脉的平均直径为（49.59±8.74）mm。

经过PSM 匹配后，共22 例患者（主动脉瓣狭窄组11 例，非狭窄组11 例）纳入本研究，且年龄、性别、CT 设备、吸烟史、糖尿病史、高血压史、冠心病史、心律失常史、高胆固醇史、最大直径这十个变量在主动脉瓣狭窄组及非狭窄组间差异无统计学意义（P＞0.05，如表1所示）。

表1 PSM后混杂因素构成比差异的比较Table 1 Comparison of the constituent ratio of confounding factors after PSM

2.2 CFD结果

经求解，所有22 名患者各时间步CFD 计算结果均达到收敛，准确获取到各患者一个心动周期内升主动脉壁各节点峰值WSS、SSR、压力和TAWSS、TASSR数值和分布。

2.2.1 不同主动脉瓣膜的升主动脉血流动力学指标之间的差异 经过统计检验，在不同主动脉瓣膜的患者血流动力学指标中，SSR 和WS 的差异存在统计学意义，而压力、TASSR 和TAWSS 的差异无统计学意义（表2）。

表2 不同主动脉瓣膜的升主动脉血流动力学指标Table 2 Hemodynamic indexes of ascending aorta with different aortic valves

2.2.2 主动脉瓣狭窄患者及非狭窄患者相同升主动脉区域的血流动力学分析 既往研究多将升主动脉视为一个整体，计算血流动力学指标的中位数或均值，可根据本研究的结果可知升主动脉不同区域存在较大的差异（如图1G、图2A 所示），经过上述划分方法，可以科学地将升主动脉划分为6 个具有独特血管形态学特征的区域，更加合理地比较两组患者相同区域的血流动力学差异（图2）。

在主动脉瓣狭窄组及非狭窄组的患者中，升主动脉6 个相同区域的压力、TASSR、TAWSS 差异无统计学意义（图2B，E，F）；而SSR 中，升主动脉大弯侧下段（Z=3.021，P=0.003）、小弯侧上段（Z=1.970，P=0.04）、小弯侧中段（Z=2.430，P=0.02）和小弯侧下段（Z=3.349，P＜0.001）的差异存在统计学意义（图2C）；WSS中，升主动脉大弯侧下段（Z=3.086，P=0.002）、小弯侧上段（Z=2.233，P=0.03）、小弯侧中段（Z=2.561，P=0.01）和小弯侧下段（Z=3.349，P＜0.001）的差异存在统计学意义（图2D）。后续单侧检验显示主动脉瓣狭窄组升主动脉下段及小弯侧的SSR 和WSS高于非狭窄组（如表3所示）。

表3 主动脉瓣狭窄改变升主动脉瘤的流场特征Table 3 Aortic valve stenosis changed the flow field characteristics of ascending aortic aneurysm

图2 升主动脉血流动力学指标Fig.2 Hemodynamic indexes of ascending aorta

3 讨论

本研究中，我们纳入了主动脉瓣狭窄合并升主动脉瘤患者及根据其临床基线资料进行倾向性评分匹配的无主动脉瓣狭窄的升主动脉瘤患者，通过标准化地提取CTA中的升主动脉进行仿真建模、基于有限元和有限体积法的CFD瞬态计算，发现合并主动脉瓣狭窄的升主动脉瘤患者，其升主动脉壁中位峰值WSS、SSR 较不合并主动脉瓣狭窄的患者显著升高。同时，为进一步研究分布差异，我们将升主动脉均分为6 份，发现在大弯近端、小弯近端、小弯中部和小弯远端侧，合并主动脉瓣狭窄的动脉瘤患者WSS、SSR水平升高。

虽然目前研究都聚焦于主动脉瓣二叶瓣畸形导致的升主动脉病［22］，但目前研究发现，无论是二叶瓣还是三叶瓣导致的主动脉瓣狭窄，都将不同程度地影响主动脉管壁，导致血管扩张程度和管壁顺应性不协调，诱发主动脉瘤和夹层［23］。且对于伴不伴随主动脉瓣病变的主动脉扩张或动脉瘤，其血流动力学特征有明显差异。一项针对571 名患者的临床研究显示［24］，合并主动脉瓣狭窄的升主动脉扩张的患者的WSS 值较不伴有主动脉瓣狭窄的主动脉瘤患者显著升高，且4 个分区内存在显著性差异。此外，也有基于CTA 的研究证实，合并重度主动脉瓣狭窄的主动脉瘤患者中，WSS水平较无狭窄或轻度狭窄的患者水平升高，且这种水平升高和主动脉瓣病变导致的升主动脉几何特征改变有关［25］。本研究中我们发现，对于合并主动脉瓣狭窄的动脉瘤患者，其WSS水平相应升高及由WSS衍生的SSR亦同步升高，与前述文献结果相一致。然而，相比较于不合并主动脉瓣狭窄的升主动脉扩张患者，其TAWSS 和TASSR 未见统计学差异，可能是由于大动脉的弹性储器特性在心动周期内对血流的调节作用［26］。此外，相较于其他文献，我们也分析了压力分布情况，我们发现，实验组和对照组的压力水平差异［23］无统计学意义，这提示我们WSS 及其衍生指标可能是主动脉瓣狭窄合并动脉扩张的显著生物力学特征，且有望成为评价主动脉瓣狭窄患者升主动脉生物力学特性的重要指标之一。

虽然多个研究揭示了不同病因的升主动脉扩张的流体力学特性，但对于其具体的分布仍研究较少，且主要在二叶瓣畸形导致的主动脉扩张方面［27］。前述Van 等［24］的研究中，通过纳入大量病例，研究了主动脉瓣狭窄合并主动脉扩张的患者的WSS 改变情况及其分区，虽观察指标仅有WSS，但其结论仍提示我们，在主动脉瓣狭窄合并升主动脉扩张的患者中，其流体力学指标的差异有空间特异性。因此，本研究中，我们纳入了本中心的国人数据，构建了升主动脉的6 个分区，比较了各分区下压力、WSS、TAWSS、SSR、TASSR 的空间分布差异。对于合并AS的升主动脉瘤患者，在升主动脉大、小弯近端和小弯侧中部、远端4 个区域，WSS 和SSR的数值均较不合并AS 的主动脉瘤患者升高，其分布差异大致与Van 等［24］的研究一致，而压力指标无明显统计学差异，这提示了AS 前向血流模式改变与AS 继发的主动脉瘤血流动力学特征异常相关。上述血流动力学指标的空间分布差异改变的机制目前仍未完全阐明，可能与主动脉瓣狭窄流场模式异常及其继发的升主动脉几何特性改变有关，并可能进一步导致升主动脉瘤的进展和夹层的形成［28］。

本研究使用完全真实的主动脉瘤患者CTA 数据，通过准确、标准化的仿真建模手段进行分析。有限元建模部分，我们使用四面体网格和6 层0.01 mm 厚的边界层网格，以准确计算包括WSS 在内的近壁面参数。由于主动脉中血液的不可压缩性和主动脉壁的无滑移特性，血液的形变是可以忽略不计的，故本研究中将血液理想化为非牛顿流体进行运算［11，29］。对于出入口边界条件设置，我们根据既往文献重新拟合和简化了［15，30］主动脉瓣狭窄和无狭窄升主动脉瘤患者的速度-时间和压力-时间曲线，以在保证最大程度符合主动脉血流动力学特征的基础上提高运算效率，并避免了曲线过拟合的风险。同时，为了最大程度地模拟体内主动脉的流体力学特征，我们根据雷诺数选择了合适的湍流模型用于我们的主动脉瞬态模型计算中，以保证建模的准确性。

综上，本研究发现了在合并主动脉瓣狭窄的升主动脉瘤患者中，WSS、SSR 较不合并主动脉瓣狭窄的患者有所升高。同时，这种血流动力学特征的改变具有空间特异性，即在升主动脉近端、小弯侧升高显著。相比较于压力、TAWSS 等在升主动脉瘤中特征性的指标，WSS和SSR 的改变在主动脉瓣狭窄合并升主动脉瘤扩张的患者中更具有特征性意义。作为主动脉瓣狭窄合并升主动脉瘤新的流体力学特征，上述流体力学指标数值和分布的特征性改变有望为深入认识主动脉瓣狭窄对升主动脉瘤形成和进展、病变严重程度和治疗方法革新提供新思路。

然而，本研究仍具有一定局限性。本研究为单中心回顾性研究，纳入病例数有限，要进一步深入研究，仍需要多中心、大样本、前瞻性数据予以进一步证实。本研究所用的流速-时间曲线和压力-时间曲线，虽来源于文献且最大程度模拟升主动脉血流动力学特点，但由于无法获取患者检查时的主动脉流速和压力等确切数据，不能完美反应单个患者个体化的升主动脉流体力学特征。