苯二氮类受体激动剂处方审核规则的及时维护*

张清华，金锐，王琨，张慧英，黄轶婷，王晓芳，姜德春，3

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院药学部，北京 100038；2.临床合理用药生物特征谱学评价北京市重点实验室，北京 100038；3.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053)

第二类精神药品属于我国《药品管理法》中特殊管理药品，主要应用于焦虑、失眠、疼痛等疾病，容易产生耐受性及戒断反应[1]。2020年随着新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情的防控常态化，因心理障碍及失眠而就诊的患者明显增加，抑郁症状的检出率也较高，个体应激水平增高，在情绪方面更明显，对个体的心理健康有不利影响[2-5]。《新冠肺炎疫情期间物质使用与成瘾行为相关障碍防治(建议)》[6]指出，随着新冠肺炎疫情的发展，具有焦虑、失眠症状的个体也逐渐增多，潜在使用镇静催眠药的人群和成瘾风险也随之增加。笔者发现所在医院的第二类精神药品中苯二氮类受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists，BzRAs)门诊处方人数、医嘱条数均有增加。因此，如何确保合理使用这类药物，对于保障患者用药安全、提高生活质量至关重要。

1 资料与方法

1.1资料来源 调取北京世纪坛医院门诊BzRAs系统规则库维护前(2020年3—5月)与维护后(2020年7—9月)全部BzRAs药品医嘱，统计处方患者的一般情况、处方人数、医嘱条数、处方金额、人均药费、医嘱不合格率、联合用药比例、疗程等。

1.2BzRAs处方规则及时维护

1.2.1药物适应证维护 审方软件系统规则库中药品适应证的词条扩展过于宽泛，导致存在适应证不适宜但审方软件不拦截的假阴性处方。鉴于此，药师结合药品说明书及相关指南，总结过去一年内本院医师的医嘱诊断书写习惯，将原来的几百条甚至几千条药物适应证减少为每个药物约20种。例如治疗失眠的适应证，药师根据医师过去一年对于失眠的诊断习惯，扩展为“失眠”“非器质性睡眠障碍”“睡眠障碍”“失眠症”“偶发性失眠症”“暂时性失眠症”“严重睡眠障碍”“非器质性失眠症”“非器质性失眠”等字段。规则自定义维护后既满足了临床医师应用需求，又减少了假阴性处方的发生。

对于超说明书适应证的维护需要较充足循证依据。如本院氯硝西泮的说明书适应证为：主要用于控制各型癫痫，尤适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox-Gastaut综合征，但临床中超说明书使用现象较为普遍，经常用于焦虑或辅助失眠[14]。2007年原卫生部印发的《精神药品临床应用指导原则》中氯硝西泮的适应证为：①抗癫痫，包括小发作、肌阵挛性癫痫、失神癫痫发作。②抗焦虑，包括各种焦虑障碍、急性躁狂发作和失眠。美国食品药品管理局(FDA)药品说明书适应证：除了治疗各型癫痫，还可用于惊恐障碍及社交焦虑症。在Micromedex®数据库中，除了FDA批准的适应证还有其他机构使用的一些循证推荐，与精神科相关的诊断有抑郁、社交恐惧症等，推荐等级均为IIb级，证据等级为B级，符合本院超说明书循证的要求[15]。2014年加拿大《焦虑、创伤后应激和强迫症管理临床实践指南》[16]中推荐氯硝西泮作为惊恐障碍和社交焦虑症的二线治疗。因此，药师按照以上指南及循证的依据报备本院药物治疗专家委员会，经该委员会讨论批准后对系统中该药适应证进行了及时维护。

1.2.2用法用量维护 药品因适应证不同用法用量相差甚远。例如，艾司唑仑用于失眠时剂量为1～2 mg，睡前服用1次；用于抗癫痫、抗惊厥时剂量为一次2～4 mg，一日3次。氯硝西泮用于癫痫时成人最大量每日不要超过20 mg，而用于治疗失眠或惊恐障碍的剂量说明书中空缺。Micromedex®数据库及相关指南[16]中氯硝西泮用于治疗失眠或惊恐障碍时建议剂量不要太大，常规剂量为2～4 mg，日剂量建议不超过4 mg。因此药师需要对每种药品按病种、适应证进行相应用法用量进行增补维护。

1.2.3联合用药的维护 目前的专家共识[1]明确指出一般不主张几种BzRAs联用，如需联合使用，需要有足够的理由。例如有些BZDs对焦虑效果更好，如阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮等，这些药物亲脂性相对弱，半衰期长，药效能持续更长的时间。有些BZDs对于失眠更有效，如艾司唑仑、硝西泮等，这些药物亲脂性更强，在胃肠道的吸收速度更快，快速到达大脑，发挥最大的效应。对于广泛性焦虑合并睡眠障碍的患者必要时2种BZDs联用。有关指南中[8]换药方法时提到：治疗失眠，在换药过程涉及到2种药物重叠使用，如果首选药物治疗无效或无法遵医嘱服药，可更换为另一种短、中效的BzRAs，需逐渐减少原有药物剂量，同时开始给予另一种药物，并逐渐加量，约2周完成换药过程。另外，non-BZDs类药物佐匹克隆和酒石酸唑吡坦，两者均为苯二氮α1受体亚型的选择性激动剂，作用特点类似，不建议联合使用。而本院系统规则库对于两药联用认为是“合理的”，因此药师对规则库及时维护，在酒石酸唑吡坦的重复用药规则中添加 “佐匹克隆”。

1.2.4疗程维护 《处方管理办法》规定：第二类精神药品一般每张处方不得超过7 d常用量；对于慢性病或某些特殊情况的患者，处方用量可以适当延长，医师应当注明理由。因此，对于特殊情况的患者，例如合并精神障碍的慢性病患者，根据《精神药品临床应用指导原则》，对于治疗抑郁症、双相情感障碍、神经症等精神疾病的各种形式焦虑障碍，使用BZDs尽量在2～4周内停用。精神疾病为慢性病，新冠肺炎疫情期间可开具2～3个月的长疗程，但是改善其伴随症状的失眠焦虑药物应在症状缓解后尽快停药或换药。因此对于这些疾病，治疗原发病(各种精神障碍)是基础，BZDs应在2～4周后逐渐停药，即不超过4周的量。基于此，药师对规则进行统一调整，对于单纯失眠的诊断常规用药不超过7 d，特殊情况(如高龄行动不便、慢性失眠)适当延长至14 d；合并精神障碍者不超过4周。对这类药品进行分层分类管理，满足不同病种患者的需求，同时保证药品使用的合理性，减少患者成瘾和耐受的风险。

1.3BzRAs药品处方规则维护 我院BzRAs药品规则及时维护主要包括适应证、用法用量、联合用药、疗程。其中疗程统一维护，其他维护详情见表1。

2 结果

2.1基本情况及药品使用量 该院门诊含BzRAs处方例数、医嘱数，分别从2020年3—5月9 240例、10 870条增至7—9月的9 876例、11 773条，增幅分别为6.88%，8.31%。规则维护前后处方患者性别构成(P=0.41)、处方患者年龄(P=0.705)相似；处方金额从31.48万元增至35.22万元，增幅为11.90%，人均处方花费增加1.60元(P=0.001)，增幅为4.69%。维护后所有含BzRAs处方人均处方疗程天数与维护前比较，差异无统计学意义(t=1.587，P=0.113)；医生开具2种及以上BzRAs联合用药患者比例有增加趋势，但差异无统计学意义(P=0.083)。见表2。

表1 苯二氮类受体激动剂处方规则维护条数统计

Tab.1 Prescription rules maintained number for benzodiazepine receptor agonists 条

表1 苯二氮类受体激动剂处方规则维护条数统计

类别与药品名称适应证(删减、完善)用法用量(新增)联合用药(新增)BZDs 中效(t1/2≤24 h) 艾司唑仑片717932 劳拉西泮片632822 阿普唑仑片50632 长效(t1/2>24 h) 硝西泮片626032 氯硝西泮片636432 地西泮片637032Non-BZDs 佐匹克隆胶囊62601 酒石酸唑吡坦片63501

2.2系统规则库维护前后处方审核结果比较 与维护前比较，维护后虽然含BzRAs处方例数或医嘱条数明显增加，但不合理处方例数、医嘱条数均显著下降，分别从338例、379条降至65例、74条。不合理医嘱条数比例从3.49%降至0.63%(P<0.01)，其中适应证不适宜用药条数从1.38%降至0.56%；用法用量不适宜条数从0.78%降至0.07%；联合用药不适宜、疗程不适宜条数分别从0.38%，0.94%均降至0。各类不适宜医嘱问题呈现明显下降的趋势，累积避免约81.97%的用药风险(表3)。

3 讨论

3.1及时维护系统规则库的意义 BzRAs自1960年上市以来，在使用上一直存在争议。一方面BzRAs以其起效快、疗效肯定、短期使用耐受性好等优势而广泛应用于临床各科，且具有不可替代的地位。另一方面因长期及大剂量使用等导致的不良反应，如日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等，而使其应用受到限制。特别是老年患者尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。根据文献报道，全球范围内BzRAs药物处方量呈现逐年增长，长期及大剂量使用等不合理用药现象日益突出，已经威胁到患者的用药安全[17]。近年来研究表明，门诊处方智能审核系统的应用显著改善了药师处方审核的效率，提升处方合格率，降低用药风险[18-21]。但对于BzRAs特殊精神药品及个体化用药等复杂问题处方，仍需要发挥审方药师的主观能动性，对处方审核系统规则库进行及时维护，才能最大程度地降低患者这类用药的风险。

表2 苯二氮类受体激动剂处方审核规则及时维护前后基本情况

Tab.2 Benzodiazepine receptor agonists prescription characteristics before and after prescription review rules maintenance

表2 苯二氮类受体激动剂处方审核规则及时维护前后基本情况

时间处方例数医嘱条数男性/%年龄/岁总处方金额/万元人均处方金额/元人均处方疗程/d联合用药比例/%维护前924010 87042.767.46±15.9131.4834.11±34.1716.67±8.9810.7维护后987611 77343.367.55±15.9735.2235.69±34.15①16.87±8.3911.5

①与维护前比较，t=3.196，P<0.01。

①Compared with before maintenance，t=3.196，P<0.01.

表3 苯二氮类受体激动剂处方审核规则及时维护前后医嘱条数不合格率比较

Tab.3 Unqualified rate of benzodiazepine receptor agonists prescriptions before and after prescription review rules maintenance %

表3 苯二氮类受体激动剂处方审核规则及时维护前后医嘱条数不合格率比较

不合格项目规则维护前3月4月5月规则维护后7月8月9月适应证1.501.401.240.710.560.43用法用量0.810.860.660.190.060.00联合用药0.390.390.38000疗程1.050.960.81000

3.2系统规则库维护的依据及维护前后结果分析 系统规则库的规则以药品说明书为基础，进行系统规则库的及时维护则扩大至权威指南、管理文件、符合要求的循证依据等[15]。

本研究表明，系统规则库及时维护后不合理处方人次或医嘱数、医嘱不合格率显著下降，显著提高处方质量；通过对适应证、用法用量、联合用药、疗程审方规则维护，用药不适宜处方或医嘱数量均呈现持续降低趋势，避免已知的绝大多数的用药风险，较好保障患者使用BzRAs的安全性。

值得注意的是，本研究发现对8种BzRAs审方规则维护后，人均药费较前明显增加(人民币1.60元)，一定程度上可能与疫情期间用药疗程延长、联合用药比例增加有关；因人均药费增加幅度较小(4.69%，与同期门诊人均处方金额增加4.32%相当)，这两项费用相关指标比较差异无统计意义。进一步分析发现BzRAs处方患者由于受疫情应激事件的影响，失眠合并焦虑、抑郁等精神障碍的患者明显增多，很大程度上影响用药疗程和联合用药的比例[2-5]。有文献报道，药师通过提供处方审核服务，可明显降低患者药费支出[20-21]，缩短用药疗程[22]，因此对特殊时期特殊药品处方审核药学服务价值的评价方式值得进一步研究。

3.3系统规则库及时维护的局限性 借助处方审核软件虽然可以大大提高药师审方的效率，优化审方规则可以满足不同个体化的需求，但是由于临床诊疗及软件逻辑的复杂性，加之系统缺乏“自主学习”自动优化改进的能力，因此规则并不能解决所有的临床用药问题[23]。例如药品适应证，虽然对规则进行及时维护，但本研究中仍有少量适应证不适宜医嘱逃逸了系统拦截。事后药师与软件工程师联合分析，发现对于复杂病例，医生在诊断中录入了与该药无关的“描述性诊断”，即该诊断不在诊断库中，因而不能被软件识别。这类医嘱处方审核软件无法对其进行有效地智能匹配审核，只能通过药师在调配、发放过程或事后点评人工识别，存在一定的隐患。因此，针对归因于“描述性诊断”问题处方，需要药师与软件工程师联手，探索如何开放描述性诊断的审核流程。又如用法用量不适宜，对于BzRAs治疗失眠时，建议睡前服用，规则中设置的是一日一次，因规则不支持识别早、中、晚、睡前等这种精细时间字段，即只要医生开具的是一日一次的频次(如早餐前服用)，处方审核软件统一识别为合理。早餐前服用虽符合一日一次的用药频次，但不符合生物钟、药物服用时间轴的特点，这类处方一般只能通过药师人工识别。再如疗程不适宜，回顾性分析发现一些患者虽然单次单张处方的疗程适宜，但存在长期(≥3个月)处方。根据循证临床实践指南[24]，对于≥65岁的老年人，无论BzRAs已使用多长时间，均建议缓慢减停(推荐等级强)；对于18～64岁、每周大部分时间使用BzRAs、持续>4周的成年人，建议缓慢减停(推荐等级弱)，该指南同时给出了如何减停的循证依据。对于这类患者疗程延长是否适宜，风险获益比如何，是否需要减停，需要药师人工审核加以甄别。

回顾性分析中还发现有些患者频繁的更换药物，无法从单次单张处方中识别用药是否合理，即不能进行药物治疗学的评估，因此建议医生根据药物的药效药动学优化药物选择，如根据药物的亲脂性大小、半衰期长短、与γ-氨基丁酸(GABA)受体亲和力的高低、患者的失眠类型、患者的倾向性意见、共患疾病(是否合并焦虑抑郁)等选择更适合患者的药物[8，24-25]。例如入睡困难者服用起效快、半衰期较短的药物；睡眠不深且早醒者可服用半衰期相对略长的药物；兼有入睡困难、睡眠不深和早醒者使用半衰期中等的药物[9]。再如联合用药，规则主要关注同类型的药物联合使用是否合理，即BzRAs联合使用是否合理，但是未考虑BzRAs与其他药物的联合使用，如阿片类、乙醇、肌松药、抗精神病药物等其他影响中枢神经系统的药物，这些药物与BzRAs联合使用存在附加的用药风险，因缺乏具体的管理建议，需要引起药师的重视[26]。

3.4结语 本文中规则的及时专项维护大部分是参考说明书、指南、指导原则及专家共识的解读，由于说明书的空缺，或者法规、指南中对细节表述不明确(如“特殊情况”“适当延长”等模糊词语)及精神疾病的复杂性等原因，对于超说明书用药(超适应证、超用法用量)、疗程、联合用药的审核仍是第二类精神药品处方审核的重点和难点[27-28]。目前对系统规则库及时维护实现单张单次及单日处方审核的合理性，但是对于临床实践中长期使用BzRAs的患者，尤其是慢性失眠或失眠合并焦虑抑郁的患者，还需进一步借助计算机大数据等信息化管理手段，借助药物治疗管理等慢病的管理方式，优化患者的治疗方案，保障用药安全，促进合理用药，体现药师药学服务的价值。