微波辅助“一锅煮”合成香豆素-3-羧酸类化合物

李旭平, 张首国, 彭 涛*, 王 林*

(1. 安徽医科大学 药学院,安徽 合肥 510006; 2. 军事医学研究院 辐射医学研究所,北京 100850)

香豆素类化合物是分布最为广泛的天然杂环化合物之一,具有多种多样的生物活性,如具有抗肿瘤[1-2]、抗心律失常[3]、抗炎[4-5],以及抗氧化[6-7]等活性。因此合成结构多样的香豆素类化合物越来越引起新药研究者的重视。香豆素-3-羧酸类化合物具有抗癌[8]、抗菌[9]、抗血小板凝聚[10]等作用,也是对香豆素类化合物进行衍生化的重要中间体之一,例如,香豆素-3-羧酸类化合物的3-位羧基可以方便地转化为酰胺、酯、醛等结构。

香豆素-3-羧酸类化合物的合成方法主要为,水杨醛类化合物与丙二酸酯在碱的催化下进行Knoevenagel反应,环合后得到香豆素-3-羧酸酯,再经水解制得羧酸产物。在合成中使用的催化剂除了传统的有机碱与无机碱外,还包括L-脯氨酸[11]、N-溴代丁二酰亚胺[12]、壳聚糖[13]等。这类合成方法需经两步反应,反应时间长、总收率低、操作繁琐、合成效率低。虽然也有使用水杨醛与麦氏酸缩合直接合成香豆素-3-羧酸类化合物的报道[14],反应在无溶剂条件下进行,但需要使用纳米有机催化剂1-磺酸基-2-氨甲酰基肼催化该反应。

近年来,微波辅助有机合成(MAOS)已经成为实验室高效制备有机化合物的常用方法。MAOS与传统合成方法相比,具有能量消耗少、反应时间短、产率高、副反应少等优点[15]。本文以取代水杨醛和丙二酸二乙酯为原料,在乙醇中以20 mol/mol的吡咯为碱,于140 ℃微波反应20 min,加入氢氧化钠后再于120 ℃微波反应10 min,采用微波辅助“一锅煮”的方法合成了8个香豆素-3-羧酸类化合物(Scheme 1),收率可达84.0%～96.6%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

CEM Discovery SP型微波合成仪;YRT-3型熔点仪(温度计未经校正);Bruker 600 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6或CDCl3为溶剂,TMS为内标)。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

将2.0 mol/mol水杨醛化合物、2.4 mol/mol丙二酸二乙酯加入10 mL微波反应瓶中,加入2 mL乙醇及0.4 mol/mol吡咯,加毕,将反应瓶置于CEM Discovery SP微波合成仪中。密闭条件下于140 ℃微波辐射20 min;冷却至室温,加入4 M氢氧化钠溶液1 mL,于120 ℃微波辐射10 min。将反应液倒入60 mL水中,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸干,粗品经硅胶柱层析纯化得目标产物。

香豆素-3-甲酸(3a)： 白色固体,收率95.4%, m.p.201～203 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 13.26(s, 1H, COOH), 8.76(s, 1H, 4-H), 7.92(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, 5-H), 7.76～7.72(m, 1H, 7-H), 7.45(d,J=8.4 Hz, 1H, 8-H), 7.43～7.40(m, 1H, 6-H)。

6,8-二叔丁基香豆素-3-甲酸(3b)： 白色固体,收率90.6%, m.p.136～139 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 12.29(d,J=40.8 Hz, 1H, COOH), 8.92(s, 1H, 4-H), 7.82(d,J=2.3 Hz, 1H, 7-H), 7.54(d,J=2.3 Hz, 1H, 5-H), 1.54(s, 9H, 6-t-Bu), 1.38(s, 9H, 8-t-Bu)。

6-氯香豆素-3-甲酸(3c)： 白色固体,收率89.8%, m.p.183～185 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.37(s, 1H, COOH), 8.70(d,J=0.7 Hz, 1H, 4-H), 8.05～8.03(m, 1H, 8-H), 7.78～7.74(m, 1H, 7-H), 7.48(dd,J=8.8, 1.2 Hz, 1H, 5-H)。

6-氟香豆素-3-甲酸(3d)： 白色固体,收率87.0%, m.p.178～180 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.30(s, 1H, COOH), 8.73～8.67(m, 1H, 4-H), 7.82～7.77(m, 1H, 8-H), 7.61(dd,J=8.6, 3.0 Hz, 1H, 7-H),7.53～7.48(m, 1H, 5-H)。

6-溴香豆素-3-甲酸(3e)： 白色固体,收率84.0%, m.p.188～190 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.32(s, 1H, COOH), 8.68(s, 1H, 4-H), 8.17(d,J=2.3 Hz, 1H, 8-H),7.87(dd,J=8.8Hz, 2.4 Hz, 1H, 7-H), 7.41(d,J=8.8 Hz, 1H, 5-H)。

6-甲氧基香豆素-3-羧酸(3f)： 黄绿色固体,收率84.1%, m.p.201～203 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 12.33(s, 1H, COOH), 8.91(s, 1H, 4-H), 7.43(d,J=9.1 Hz, 1H, 8-H), 7.36(dd,J=9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H, 7-H), 7.12(d,J=2.9 Hz, 1H, 5-H), 3.52(s, 6-OCH3)。

7-氯香豆素-3-甲酸(3g)： 黄绿色固体,收率85.2%, m.p.185～187 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ: 11.56(d,J=472.8 Hz, 1H, COOH), 8.92(s, 1H, 4-H), 7.71(d,J=8.4 Hz, 1H, 5-H), 7.52(d,J=1.7 Hz, 1H, 6-H), 7.47(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H, 8-H)。

8-叔丁基香豆素-3-甲酸(3h)： 白色固体,收率96.6%, m.p.178～180 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ: 12.17(s, 1H, COOH), 8.93(s, 1H, 4-H), 7.78(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, 5-H), 7.61(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, 7-H), 7.41(t,J=7.7 Hz, 1H, 6-H), 1.35(s, 9H, 8-t-Bu)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

首先以水杨醛(1a)与丙二酸二乙酯合成香豆素-3-羧酸乙酯(2a)的反应为模板反应,对微波合成的反应条件进行了优化,主要考察碱的种类、碱的用量、反应温度及反应时间对化合物2a收率的影响,结果如表1所示。MAOS的一大优势是,在密闭条件下可以迅速将反应温度提升至溶剂的沸点之上,从而显著加快反应速度。乙醇和哌啶是Knoevenagel反应中经常使用的溶剂和碱,因此微波合成2a的反应初始条件为：2.0 mol/mol水杨醛和2.4 mol/mol丙二酸二乙酯置于10 mL微波反应瓶中,加入乙醇2 mL及0.2 mol/mol的哌啶,于140 ℃微波辐射20 min。经过柱层析分离纯化,2a的收率为66.3%(Entry 1)。在相同反应条件下,分别以乙醇胺、吡咯、醋酸钠、醋酸铵和碳酸钾为碱,考察了碱的种类变化对2a收率的影响(Entry 2～6),发现在这些碱中吡咯的收率最高,可达81.9%(Entry 3)。当吡咯的用量增加到0.4 mol/mol(20 mol/mol)时,2a的收率进一步增加到95.0%(Entry 7),但吡咯的用量增加到0.6 mol/mol(30 mol/mol)时,2a的收率下降为87.0%(Entry 8)。将碱的种类和用量固定为20 mol/mol的吡咯,继续对微波反应时间和温度进行优化。微波反应时间减少为15 min,产率下降为85.0%(Entry 9),保持反应时间为20 min将温度提高至150 ℃,产率为93.0%(Entry 10)。故最佳的微波反应条件为140 ℃, 20 min。

表1 不同反应条件对化合物2a收率的影响*Table 1 The yield of 2a under different reaction conditions

得到2a的最优微波合成条件后,对2a的微波水解条件进行了探索。发现在2mL乙醇中,2 mol/mol的2a加入4 mol/mol的氢氧化钠及1mL的水后,于密闭条件下120 ℃微波辐射10 min,香豆素-3-甲酸(3a)的分离收率可达90.5%。这两步反应使用相同的溶剂,同在微波条件下反应,因此可以使用微波辅助“一锅煮”合成香豆素-3-甲酸类化合物,以减少中间产物的分离纯化等后处理操作,提高合成效率。以水杨醛和丙二酸二乙酯为原料,在最优条件下微波辅助“一锅煮”合成3a收率可达95.4%。

2.2 反应底物扩展

在最佳微波反应条件下,采用不同取代的水杨醛合成取代香豆素-3-甲酸化合物,结果如表3所示。微波辅助“一锅煮”合成香豆素-3-羧酸类化合物收率的高低主要受Knoevenagel反应影响,由于合成原料水杨醛类化合物中不存在6-位取代化合物,因此可以排除空间位阻对Knoevenagel反应的影响,那么其反应活性主要受醛基碳亲电性的影响。醛基碳电子云密度越低则亲电性越强,因此碳谱数据可以反映醛基碳的电子云密度情况。通过文献检索,3-叔丁基-2-羟基苯甲醛[16]、2-羟基苯甲醛[17]、5-氯-2-羟基苯甲醛[18]的醛基碳的化学位移值分别为197.1、 196.6和195.6,由碳谱数据可知其醛基碳的亲电性依次减弱,这与合成相应目标化合物的收率变化一致(Entry 8、 1、 3)。文献报道5-溴-2-羟基苯甲醛的醛基碳的化学位移值为195.56,与5-氯-2-羟基苯甲醛相差不大,所以6-位为氟、氯、溴的产物收率也较为相近。

表2 微波辅助合成取代香豆素-3-羧酸类化合物的收率Table 2 The yield of substituted coumarin-3-carboxylic acids under microwave assisted synthesis

以取代水杨醛和丙二酸二乙酯为原料,通过微波辅助“一锅煮”合成了8个香豆素-3-羧酸类化合物,微波反应30 min,目标化合物的分离收率可达84.0%～96.6%。本方法具有反应时间短、产率高、操作简便的优点,为香豆素-3-羧酸类化合物提供了一条高效、便捷的实验室合成方法。