中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值及平均血小板体积诊断ACS的临床价值

王 敏，李 瑾，付 琳

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)作为一种高发病率和高死亡率的心血管疾病，是引起全球关注的健康问题，尽早诊断并进行危险分层管理至关重要。中性粒细胞与淋巴细胞作为重要的炎性细胞与血小板相互作用介导血管炎症及血栓形成，促进病变发生、发展，近年来中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)及平均血小板体积(MPV)[1-5]作为新型炎症指标，对评估病人远期预后及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)发生有重要价值。本研究旨在探讨NLR、PLR、MPV与ACS病人冠状动脉病变严重程度的相关性及其对ACS的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月—2020年7月于山西医科大学第二医院心血管内科住院并经冠状动脉造影确诊为ACS的病人249例为ACS组，男151例，女性98例，同时选取同期住院经冠状动脉造影证实冠状动脉无病变者127例作为对照组，男58例，女69例。

1.2 诊断标准 ACS诊断参考2017版欧洲心脏病学会(ESC)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)管理指南[6]和2014版美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)病人管理指南[7]。

1.3 排除标准 ①入院前2周内曾服用过阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集药物、抗凝药物、非甾体类抗炎药物、类固醇药物、免疫抑制剂等影响检测指标的药物；②近2周内发生急性感染、创伤、手术、输血的病人；③合并有陈旧性心肌梗死、脑血管意外、外周血管疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病、血液系统疾病或难以解释的血细胞计数异常者、免疫性疾病、甲状腺疾病、瓣膜病、心肌病、先天性心脏病等其他心脏疾病的病人；④严重心、肝、肾功能不全者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料 收集所有研究对象的年龄、性别、身高、体重，详细询问吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等，并计算体质指数(BMI)。

1.4.2 实验室检查指标 经受试者同意，采集两组病人入院后24 h内清晨空腹静脉血3～5 mL，检查白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(Lym)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐 (Cr)、尿素氮 (BUN)、清蛋白(ALB)、总胆固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿酸(UA)、肌钙蛋白I(cTnI)，并计算NLR、PLR、估算的肾小球滤过率(eGFR)。采用超声心动图评估左室射血分数(LVEF)。

1.4.3 Gensini评分 Gensini评分可准确反映冠状动脉病变的严重程度，对每支病变血管根据狭窄程度进行定量评分，狭窄程度以最严重处为准，狭窄率<25%计1分，25%～49%计2分，50%～74%计4分，75%～89%计8分，90%～99%计16分，100%计32分。根据冠状动脉病变部位确定评分系数：左主干×5.0；左前降支(LAD)近段×2.5，中段×1.5；第一对角支×1.0，第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，远段×1.0；后降支×1.0；后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远段及后降支均×1。各病变支评分总和即为Gensini评分，得分越高表明冠状动脉狭窄程度越重。

2 结 果

2.1 ACS组与对照组一般资料比较 两组男性、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史比例比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 ACS组与对照组一般资料比较 单位：例(%)

2.2 ACS组与对照组临床资料比较 两组年龄、WBC、NEU、Lym、PLT、ALT、AST、Cr、ALB、UA、cTnI、Gensini评分、LVEF、eGFR、NLR、PLR、MPV比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 ACS组与对照组临床资料比较

(续表)

2.3 ACS影响因素的多因素Logistic回归分析 以ACS为因变量(无=0，有=1)，以表1、表2中差异有统计学意义的因素为自变量，包括年龄(实测值)、性别(男=1，女=2)、吸烟史(无=0，有=1)、高血压病史(无=0，有=1)、糖尿病病史(无=0，有=1)、WBC(实测值)、NEU(实测值)、Lym(实测值)、PLT(实测值)、ALT(实测值)、AST(实测值)、Cr(实测值)、ALB(实测值)、UA(实测值)、cTnI(实测值)、Gensini评分(实测值)、LVEF(实测值)、eGFR(实测值)、NLR(实测值)、PLR(实测值)、MPV(实测值)，进行Logistic回归分析，结果显示，年龄、男性、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、Gensini评分、UA、cTnI、LVEF、NLR、PLR、MPV均为ACS的独立影响因素(P<0.05)。详见表3。

表3 ACS影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 ACS不同冠状动脉病变严重程度病人NLR、PLR、MPV水平比较 通过三分位法对ACS病人Gensini评分进行分组，分为轻度病变组(Gensini评分<20分)81例、中度病变组(Gensini评分20～<44分)83例、重度病变组(Gensini评分≥44分)85例，结果显示，3组NLR、PLR、MPV比较差异均有统计学意义(P<0.05)；重度病变组NLR、PLR、MPV高于轻度病变组、中度病变组(P<0.05)，中度病变组NLR、PLR、MPV高于轻度病变组(P<0.05)。详见表4。

表4 ACS不同冠状动脉病变严重程度病人NLR、 PLR、MPV水平比较[M(P25，P75)]

2.5 ACS病人NLR、PLR、MPV与Gensini评分的相关性分析 ACS病人NLR、PLR、MPV与Gensini评分均呈正相关(r=0.783，P<0.05；r=0.745，P<0.05；r=0.682，P<0.05)。详见图1～图3。

图1 ACS病人NLR与Gensini评分的相关性分析

图2 ACS病人PLR与Gensini评分的相关性分析

图3 ACS病人MPV与Gensini评分的相关性分析

2.6 NLR、PLR、MPV对ACS的预测效能 NLR预测ACS的AUC为0.797[95%CI(0.753，0.841)]，NLR截断值为2.57时，敏感度为61.0%，特异性为88.2%；PLR预测ACS的AUC为0.859[95%CI(0.821，0.896)]，PLR截断值为106.33，敏感度为70.3%，特异性为89.8%；MPV预测ACS的AUC为0.750[95%CI(0.700，0.799)]，MPV截断值为8.65 fL时诊断价值最高，敏感度为54.6%，特异性为83.5%。PLR的AUC最大，PLR与MPV的AUC之差为0.109 0，两指标诊断价值的差异有统计学意义(Z=3.909，P<0.05)；PLR与NLR的AUC之差为0.061 5，两指标诊断价值的差异有统计学意义(Z=2.845，P<0.05)；NLR与MPV的AUC之差为0.047 5，两指标诊断价值的差异无统计学意义(Z=1.527，P>0.05)。详见表5、图4。

表6 NLR、PLR、MPV对ACS的预测效能

图4 NLR、PLR、MPV预测ACS的ROC曲线

3 讨 论

ACS发生发展的核心因素是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、白细胞活化和血小板聚集及粥样斑块的形成、不稳定斑块的破裂或糜烂以及血栓的形成有关，最终引起心肌缺血，是全球医疗的重大负担。

AS是血管壁的慢性炎症过程，白细胞作为一种经典的炎症标志，白细胞计数增高与ACS病人缺血性和短期出血性事件风险增加[8]、经皮冠状动脉介入(PCI)术后主要不良心血管事件(MACE)相关[9]。中性粒细胞是人体数量最多的白细胞亚群，介导先天性免疫反应，可诱导内皮细胞凋亡破坏内皮完整性[10]，衍生的微泡可增强单核细胞募集和炎症基因表达[11]，释放的中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)能抑制胆固醇外排[12]、促使纤维帽变薄[13]、促进凝血因子基因的表达[14]和凝血途径的活化[15]，并提供网状支架促进血栓形成，同时有驱动斑块血管再生和修复损伤内皮的功能[16]，因此，中性粒细胞在血管炎症的各个阶段均起重要作用。淋巴细胞作为特异性免疫细胞，其不同亚群在体内发挥促炎和(或)抗炎作用，免疫调节失衡时加剧病变向不稳定方向发展[17]。有研究发现，>65岁的ACS病人低淋巴细胞计数与较高的身体虚弱风险以及长期死亡和再次入院的风险相关。易损斑块中常存在高水平的中性粒细胞和低水平的淋巴细胞[18]，可能与机体应激导致内源性皮质醇增加、大量儿茶酚胺释放有关，并且中性粒细胞表面的促炎警报蛋白S100A8/A9也可通过Toll 样受体 4(TLR4)通道分泌白细胞介素-1β(IL-1β)，随之与骨髓造血干细胞和内皮祖细胞上的相应受体相互作用刺激中性粒细胞增殖[19]。既往有学者曾提出，白细胞分化向低淋巴细胞百分比的转变也可能与淋巴细胞凋亡增加、增殖和分化的下调以及淋巴细胞在淋巴细胞生成系统内的再分配有关[20]。NLR将中性粒细胞代表的先天性免疫反应和淋巴细胞代表的适应性免疫反应结合起来，更加客观全面地反映机体的炎症状态，相较于单一的炎症细胞可较少受到其他因素的干扰，具有更强的稳定性。NLR与ACS病人的动脉僵硬度独立相关[21]，并可作为心肌损害的有力预测指标[22]。我国学者也发现高NLR与冠状动脉疾病严重程度有关，NLR 1.95～3.97有预测冠状动脉严重狭窄的诊断能力[23]。

血小板黏附于受损内皮，产生的凝血级联反应和活化聚集过程在局部介导了血栓和炎症事件，在AS病变进展中发挥关键作用。血小板可通过表面CD40L诱导内皮细胞表面超大型血管性假血友病因子多聚体-血小板串的形成促进单核细胞的捕获向内皮细胞单层迁移[24]，并介导NETs的形成[25]、激活致AS的Mrp8/14/TLR4/核转录因子-κB(NF-κB)重要炎症信号通路[26]，血小板衍生的膜微粒可增加巨噬细胞的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)吞噬作用和炎性细胞因子[如IL-1β、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的产生[27]。外周血小板计数可反映血小板存活和凋亡的平衡状态，与血小板周转率与纤维蛋白凝块特性有关[28]，血小板计数增加的病人可能存在血栓前体[29]。PLR将PLT和Lym结合起来，可反映炎症状态和血栓性活动情况。高水平PLR与ACS病人非罪犯病变的易损斑块特征有关[30]，可作为反映斑块易损性的有用炎性因子。有研究发现，PLR与急性心肌梗死病人的院内MACE发生和Gensini评分独立相关，PLR为139.31时被认为是检测高Gensini评分(>60分)的有效截断值，大于151.28发生院内MACE的风险较高，表示PLR可广泛用于鉴定高危病人和个性化靶性治疗以改善AMI预后的有效炎症标记物[3]。

MPV作为代表血小板大小的参数，是反映血小板功能和活性的指标，增加的MPV值与增加的血小板聚集活性以及增强的GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb表达相关[31]，大血小板结合纤维蛋白原、血管性血友病因子、P-选择素和激活的整合素αⅡbβ3的比例均高于小血小板[32]，且大血小板与胶原的黏附速度、血小板组分扩散速度和聚集速度更快[33]，相比小血小板，大血小板更活跃、反应性更强，因此，血小板体积越大越具有高的酶促活性和血栓形成能力。高MPV与较高的斑块破裂风险和心肌灌注缺陷有关[33-34]，被认为是斑块破裂和心肌缺血的预测因子。Vogiatzis等[35]研究显示ACS病人MPV与SYNTAX评分呈正相关，并且有研究发现MPV>10.4 fL时可预测严重的AS，可用于预测和识别心血管疾病病人的心脏风险[36]。

本研究结果显示，两组TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，年龄、男性比例、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、Gensini评分、UA、cTnI、LVEF、NLR、PLR、MPV均为ACS的影响因素，两组间冠心病传统危险因素脂质代谢异常差异无统计学意义(P>0.05)，可能与目前对高血脂多种形式的健康宣教，病人注重健康的生活和饮食习惯，并可能服用他汀等降脂类药物有关。本研究结果还显示，NLR、PLR、MPV均与ACS病人Gensini评分呈正相关，以Gensini评分对ACS病人分组，重度病变组NLR、PLR、MPV高于轻中度病变组，中度病变组高于轻度病变组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明NLR、PLR、MPV与冠状动脉病变严重程度有关，在一定程度上可用于冠状动脉早期危险分层。并通过绘制ROC曲线得出NLR、PLR及MPV均具有较好的诊断效能，NLR取值2.57、PLR取值106.33、MPV取值8.65 fL时，上述指标对ACS的诊断价值最高，其中PLR诊断效能最高，因此，NLR、PLR和MPV可为ACS的早期诊断提供一定的参考价值。但本研究样本量较小，为单中心研究，研究结果需要扩大样本量、联合多中心研究进一步证实。

综上所述，NLR、PLR和MPV作为ACS的独立危险因素，能较好反映冠状动脉严重程度，作为简易高效的生物标志物可提高ACS的预测价值，可指导临床医师提高对ACS病人的早期诊断和危险分层管理，及时进行合理的个体化治疗，降低不良预后发生率，作为常见的血常规参数，可广泛在临床应用。