基于复杂网络的缺血性脑卒中恢复期中药组方规律研究

2022-06-01庞艳楣林石思梁平

中国民族民间医药·下半月 2022年4期

庞艳楣林石思梁平

【摘要】目的：利用复杂网络分析方法，探索临床对缺血性脑卒中恢复期治疗的中药组方规律。方法：制定纳入、排除标准，对本院出院的有效病例的中药方剂信息建立数据库，构建药物配伍网络，通过Python 3.6和Gephi 0.9.2进行对药物配伍网络进行分析。结果：研究的245个病例以风痰阻络证（82.86%）病例居多，涉及2537组药方、150种中药饮片。所涉及的中药饮片大多数品种有出现用量超药典规定用量范围的情况，而总体超量使用频次、超量幅度不高。在构建的药物网络中，度中心性最高点的15种药物主要为活血化瘀药、补气药、补血药、化痰药、平肝息风药、利水渗湿药、理气药。通过边权重分析，得到最频繁出现的药物对为半夏与天麻，其次是半夏与茯苓、天麻与茯苓。该网络的平均距离为1.70，其中99.45%节点对的距离为1或2，网络的聚类系数为0.78，表明各药物的联系较为紧密。通过Louvain方法进行社区检测获得3个社区，其中社区3包含药物组方分别由半夏白术天麻汤、补阳还五汤、天麻钩藤饮、涤痰汤等经方化裁所得。结论：利用复杂网络技术分析治疗缺血性脑卒中恢复期的中药用药规律，发现在辨证论治治疗缺血性脑卒中恢复期患者时，针对其病因病机，治则是标本兼治，治标有活血逐瘀、平肝息风、健脾利水、理气化痰等，尤以活血逐瘀为主，治本有补气健脾、补血养阴、补肝肾等。该结论可为临床提供经验参考。

【关键词】缺血性脑卒中;恢复期;中药组方规律，复杂网络

【中图分类号】R743.3 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2022）08-0008-07

脑卒中是一种高发于中老年人的脑血管疾病，是我国成人致死、致残的首位病因。根据统计，我国的脑卒中患者死亡率远高于世界平均水平，每年由脑卒中致死的患者高达188万[1]。缺血性脑卒中又称脑梗死[2]，属于中医学“中風病”，是脑卒中最常见的类型，并且占据了脑卒中的主要比例[3]。根据《中国脑卒中防治报告2019》概要[4]显示，我国40岁及以上的人群中缺血性脑卒中发病率由2005年的112/10万升高至2017年的156/10万。缺血性脑卒中恢复期是神经系统功能恢复和预后的重要时期。中药治疗是综合治疗缺血性脑卒中者神经功能恢复的重要手段之一。目前，我院已在治疗中风病、改善缺血性脑卒中神经功能缺损、降低致残和避免中风复发中积累了丰富的临床经验。基于已有的中药处方药物关系网络进行用药规律研究，对掌握与传承中医药防治疾病的经验具有重要意义。

本文从我院收治的诊断为“脑梗死”的病例，按照纳入标准和排除标准筛选出符合条件的病例，将病例用药处方的药物关系构建成复杂网络，利用复杂网络分析方法研究中药组方规律，并对核心用药关系进行分析，以期为临床提供经验参考和探索发掘医院制剂处方的新思路。

1 资料来源与方法

1.1 纳入标准研究对象同时满足五个标准：①西医主要诊断为“脑梗死”;②年龄40～85岁;③在发病2周至6个月之间，进入恢复期;④住院期间使用口服中药饮片或中药配方颗粒;⑤出院情况为“好转”。

1.2 排除标准只要符合以下一条即可排除： ①合并有出血性脑卒中患者;②急性期及后遗症期脑卒中、短暂性脑缺血发作及无症状脑梗塞的患者;③明确由脑部肿瘤、脑内寄生虫、脑外伤、血液病等相关疾病引起的脑卒中患者;④合并严重脏器功能不全或衰竭者;⑤合并影响本次研究的其他疾病者。

1.3 一般资料从医院病案室的“广东省医疗机构病案统计管理系统”检索2016年1月至2018年12月出院、诊断为“脑梗死”的2281个病例，按照纳入标准和排除标准筛选出符合条件的245个病例。其中，男性142例（57.96%），女性103例（42.04%）。患者年龄分布在41～85岁，平均年龄（66.39±10.90）岁。按辨证诊断[3]，这些病例包含风痰阻络证203例（82.86%），气虚血瘀证18例（7.35%），痰热腑实风痰上扰15例（6.12%），痰瘀互阻证7例（2.86%），肝肾亏虚证1例（0.41%），痰热内闭证1例（0.41%），涉及共2537组药方、150种中药。

1.4 处方数据规范化将2537组药方的数据建立成处方数据库，并参照《中国药典》（2020年版），对处方中的饮片名称和中药单味颗粒名称进行统一规范，如将法半夏、法半夏颗粒统一为半夏，将黑顺片、附子颗粒统一为附子，将黄芪、黄芪颗粒统一为黄芪。

1.5 数据分析方法将数据库中2537组药方的用药关系构建成无向带权的配伍网络，其中每个节点表示一种药物，每条边表示两个边端点代表的药物出现在同一张处方中，即存在配伍关系，边的权重表示两种药物出现在同一药方的剂数。使用networkx python库对药物配伍网络进行存储和网络性质测量（包括节点数、边数、中心性、路径长度等指标），用Gephi 0.9.2对网络进行可视化，再用Louvain算法[5]，对药物配伍网络进行社区检测，从而了解缺血性脑卒中恢复期治疗上的用药规律。

2 结果

2.1 高频次药物信息统计高频次（出现频次300以上）的22种饮片的用药剂量及相应的频次，对照中国药典2020年版（以下简称“药典”）的用量范围，发现22种饮片用量均超出药典的用量范围，其中，白芍最大用量是药典最高用量范围的4倍，其次是天麻、地龙、川芎，最大用量均是药典最高用量范围的3倍。22种饮片中，活血化瘀药6种、补气药4种、理气药3种、补血药2种、化痰止咳平喘药2种、平肝息风药2种，利水渗湿药、清热药、开窍药各1种，说明活血化瘀药占主导地位。具体见表1、表2。

2.2 网络构建及可视化根据2537组药方的用药关系构建出一个包含150个节点、3409条边的无向带权网络。其中网络中的所有节点都属于同一个连通分量，即网络中的节点互相可达。网络的可视化结果如图1所示，其中节点的颜色越深表示节点的度越大，边的颜色越深表示边的权重越大。7CD55675-62F4-4E68-B1CE-FA2DC749B56C

2.3 度中心性度中心性是刻画网络节点重要性最直接的指标，其取值范围在0～1。节点的度中心性越大，说明节点在网络中的参与度越高，代表的药物越重要。表3展示了度中心性排名前15的药物的一些统计量及其所属类别。这些药物为茯苓、白术、黄芪、半夏、丹参、天麻、当归、甘草、地龙、川芎、胆南星、桃仁、红花、牛膝和陈皮，包含活血化瘀药5种、补气药3种、补血药1种、化痰药2种、平肝息风药2种、利水渗湿药1种和理气药1种，其中活血化瘀药占主导地位。度中心性排位前15的药物在2537剂处方中亦有着较高的出现频次，说明这些药物可能是缺血性脑卒中恢复期治疗的关键药物。

2.4 边权重边的权重表示两种药物同时出现在一组药方的频率，可以反映两种药物互相关联、被同时使用的强度。表4展示了网络中边权重排名前30的节点对。

2.5 路径长度和聚类系数节点对的路径长度是连接这个节点对经过的边数，网络中所有药物节点对之间最短路径长度的最大值即为网络的直径。在缺血性脑卒中恢复期用药药物配伍网络中，网络的直径为3，平均路径长度为1.70。表5展示了该网络所有节点对的最短路径长度的分布，表中“频数”为特定最短路径长度在网络中出现的次数，“比率”为频数占总频数的比例。其中，网络中大多数节点对（99.45%）的距离小于等于2，表示各种药物之间的联系较为紧密。聚类系数是网络中节点的邻接点互相有连接关系的概率，反映了网络中节点结集成团的程度。在缺血性脑卒中恢复期用药药物配伍网络中，网络的聚类系数为0.78，表明网络中节点的聚集程度较高。同时，由该网络的平均路径长度较小、聚类系数较大可以发现，该网络是一个“小世界网络”。

2.6 社区检测社区检测又称社区发现和网络聚类，能将网络中紧密连接的节点划分在同一个社区，从而有效揭示节点的派系关系。本研究的药物节点被划分到三个社区，分别由60种、36种、54种药物组成。表6列出了各社区中度≥50的節点表示的中药，其中社区3的药物频次、度值均较高，包含了半夏白术天麻汤、补阳还五汤、天麻钩藤饮、涤痰汤加减，显示治法以燥湿化痰、平肝熄风、活血通络、养血逐瘀为主。

3 讨论

3.1 用药剂量、频次分析研究发现，涉及的150种药物相互之间没有配伍禁忌，也没发生药物不良反应，但大多数品种有出现用量超药典规定用量范围的情况，而总体超量使用频次、超量幅度不高。中药剂量的确定应与药材质量、患者疾病缓急情况和身体素质、时节、地域等密切相关。药典凡例中表明，中药饮片的用量“必要时可根据需要酌情增减”，中药饮片因不同剂量发挥不同的功效也常见报道，历代医家也有善于使用超大剂量中药治疗急症的经验[6]。为保障用药安全，有医院在HIS系统中安装实时监控软件进行超剂量的维护，对有毒中药饮片按照药典的剂量上限、无毒中药饮片按照药典剂量上限的2倍进行超剂量的维护。医生开具更高剂量时，系统会及时提醒须重新输入密码确认[7]。

22种高频中药按功效分类，统计分析结果显示，所有药物共涉及8大类别，其中累计使用频次最高者为活血化瘀药，共7522次，频率为30.59%（该类药物用药频次/总用药频次）;其次为补益药（包括补气药、补血药），共5968次，频率为24.27%;平肝息风药（2933次）频率为11.93%;化痰药（2786次）频率为11.33%。

活血化瘀药的使用频次位居首位。血瘀是缺血性脑卒中患者恢复期病因的核心[8]，血瘀贯穿中风病的始终[9]。中医认为，痰可致瘀，瘀可致痰，痰瘀互结。痰瘀能够继续滞于脑窍，加重缺血性中风恢复期患者的病情[10]。在治疗缺血性脑卒中恢复期痰证患者时，根据“久病多瘀”，临床考虑到患者痰瘀互结的可能，适当加入丹参、红花、桃仁等活血化瘀药，既可针对血瘀证发挥治疗作用，也可以治疗痰瘀互结，使瘀血消散，脉道通畅，能有效改善患者病情预后，防止缺血性脑卒中的再次发作，体现了中医未病先防的思维与实践。

补益药（包括补气药、补血药）的使用频次位居第二。气阴两虚是缺血性脑卒中患者恢复期的一个重要病机[8]。中医基础理论认为，气有推动作用，气虚则无力行血，致血脉运行不畅，产生瘀血，瘀血痹阻脑窍经络，继而发病。缺血性脑卒中恢复期患者大多发病日久，而久病易耗气伤血。根据“正气存内，邪不可干”的指导思想，选用白术、当归、黄芪等益气养血之品，扶正以祛邪，对于久病后气血两虚、血行不畅具有较好的疗效，促进患者疾病的向愈。

3.2 核心药物分析研究结果显示，本院治疗缺血性脑卒中恢复期的核心中药有茯苓、白术、黄芪、半夏、丹参、当归、天麻、甘草、地龙、川芎、胆南星、红花、桃仁、牛膝等，这些药物具有较高的使用频次、度中心性。其中，茯苓利水渗湿、健脾安神;白术补气健脾、燥湿利水，具有包括扩血管和脑保护等作用[11];黄芪补气升阳，行气健脾，具有保护心血管和神经系统的作用[12];半夏燥湿化痰、消痞散结，可用于痰饮眩晕[13];丹参活血祛瘀、除烦安神，能改善微循环、降血脂、抗凝、抗血栓[14];天麻息风止痉、祛风通络，有镇静、降血压、抑制血小板聚集等作用[15];当归补血活血，具有抑制血小板聚集、抗血栓、降血脂等作用[16];甘草能补中益气、调和药性;地龙清热息风、通络祛瘀;川芎为血中之气药，有活血行气、祛风止痛之功效，能改善微循环、镇静解痉[17];胆南星善祛经络风痰、开窍醒神;红花、桃仁可活血祛瘀，改善微循环[18-19];牛膝逐瘀通络、滋补肝肾等。根据药理研究[20]，以上药物对神经系统的药理作用包括镇静、催眠、抗惊厥等。在对循环系统的药理作用方面，除了半夏有促凝血作用外，大多数药物具有降低血液黏滞性，抑制血小板聚集，而呈现抗凝血，抗血栓形成，甚至溶解血栓等作用。可见，以上药物均符合治疗缺血性脑卒中恢复期的用药规律。

3.3 临证与组方规律分析所抽取的245个病例中，以风痰阻络证203例（占82.86%）居多，这与《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》描述“风痰阻络证，多见于脑梗死的急性期”有偏差，是因为抽查的病例来自住院患者，处方主要来自患者急性期入院后2～6周至情况稳定恢复期初期的用药。对于刚进入恢复期初期的患者，大多遗留急性期的表现。7CD55675-62F4-4E68-B1CE-FA2DC749B56C

边权重排序、社区检测结果显示，社区3中度≥50的药物品种数最多，度值普遍较高，药物相互间也有较大的边权重。经专家确认，社区3包含的药物组方是我院常用治疗缺血性脑卒中恢复期的基础方，分别由半夏白术天麻汤、补阳还五汤、天麻钩藤饮、涤痰汤等经方化裁所得。社区1、2的药物均可随证用作社区3药物组方的补充。中风的病理性质多为“本虚标实”“本虚”见于气虚、阴虚、肾虚等，“标实”见于痰浊、瘀血等[21]。气阴两虚、瘀血阻络是缺血性脑卒中恢复期的基本病机[22]。

我院在辨证论治治疗缺血性脑卒中恢复期患者时，针对其病因病机，治则是标本兼治，治标有活血逐瘀、平肝息风、健脾利水、理气化痰等，尤以活血逐瘀为主，治本有补气健脾、补血养阴、补肝肾等。较大程度地改善了患者气阴两虚、瘀血阻络、阴虚风动、风火夹痰等症状。实践证明，我院临床在治疗缺血性脑卒中患者时，重视继承传统，善用这些经方，推陈出新，取得很好的临床效果。

研究通过应用复杂网络分析方法，研究了我院临床治疗缺血性脑卒中恢复期的用药规律，也为研究中医传统方剂在实际临床应用的实用性、科学性提供了新的思路，但由于中老年患者病情大多较为复杂，故按纳入标准和排除标准筛选最终纳入研究的样本数较小，临床用药仍须结合患者实际。

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