青 海 省 哮 喘 儿 童 的 哮 喘 控 制 及 治 疗 情 况▲

雷 娇 张祖豪 李 帅 杨 卉 景 亮

(青海大学附属医院临床药学科，西宁市 810000，电子邮箱：leijiaois@163.com)

支气管哮喘又称哮喘，是儿童临床常见的慢性呼吸道疾病，1989～2015年中国哮喘监测地区0～14岁儿童哮喘患病率为2.6%[1]，且患病率近年来呈逐年上升趋势[2]。哮喘严重影响儿童的身心健康，并造成极大的社会负担[3]。哮喘的发生与遗传、气候、家庭环境、社会经济水平、医疗服务水平等因素密切相关，因此不仅应重视对过敏原的防护，还需对患儿进行多方面干预。哮喘的常用治疗药物为β2肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素、白三烯受体调节剂、抗胆碱药、抗组胺药、中药等。目前，有关儿童哮喘的临床治疗的研究较多，但针对儿童哮喘的用药情况、药物不良反应、家属对疾病及用药的认知等的研究较少，而了解上述内容对于指导临床合理用药、提高治疗效果具有重要意义。本研究通过调查和分析青海省哮喘儿童的药物使用情况、药物不良反应及其家属对疾病治疗用药的认知等情况，以了解儿童哮喘用药的隐患，并探讨如何防范不良反应发生，以期为儿童哮喘的防治及合理安全用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 青海省的行政区域划分为8个市(州)，采用分层随机整群抽样的方法，从西宁市随机抽取4家三甲医院，其余7个市(州)各随机抽取两家医院，选择2019年9月至2020年9月在上述医院儿科就诊的哮喘儿童为调查对象。纳入标准：符合儿童支气管哮喘诊断标准[4]；年龄为4～11岁。排除标准：合并其他严重影响肺功能疾病的患者，如心脏病、肺炎、间质性肺疾病、肺发育异常等；监护人不愿意配合问卷调查；调查表填写不完整者。对符合标准的383例患儿发放问卷，最终回收368份，有效回收率为96.08%。本研究获得青海大学附属医院医学伦理委员会批准，患儿家长/监护人均签署知情同意书。

1.2 调查内容和方法 自行设计电子调查问卷。问卷的内容主要为：(1)一般信息，包括患儿年龄和性别、家长/监护人的学历、家庭居住地等；(2)患儿家长/监护人对哮喘治疗和用药的认知，包括是否接受过用药教育、哮喘缓解期患儿是否接受治疗；(3)患儿哮喘控制情况；(4)治疗依从性；(5)患儿哮喘的诱发因素，包括有无过敏史、是否接触过敏原、发病季节等；(6)用药情况，包括急性发作期的用药及缓解期的用药；(7)药物不良反应，包括用药后是否有不适、不适的相关症状。调查方法：课题组成员对样本医院的药师进行调查问卷填写培训，再由各医院药师对调查人员进行培训，培训内容包括统一的诊断标准和调查表的填写方法等。调查问卷由儿童家长/监护人填写，所有调查表必须逐项完整填写。所有问卷由经培训的课题组成员审核，发现漏填或错误要及时纠正，剔除不合格问卷。

1.3 治疗依从性评价标准 采用支气管哮喘用药依从性量表(Medication Adherence Report Scale for Asthma，MARS-A)[5]评估治疗依从性。MARS-A共10个条目，每个条目分为“一直”“经常”“有时”“很少”“从不”5种程度，分别对应分值1、2、3、4、5分。最终分值取各条目相加之和，总分为10～50分，总分≥45分提示治疗依从性好，反之为治疗依从性差。

1.4 患儿哮喘控制水平的评估 采用儿童哮喘控制测试(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)评分[4]评估患儿近4周的临床症状从而评估哮喘控制情况。该测试由7 个问题组成，满分27分，<19分者说明哮喘未控制，≥23分者说明完全控制，介于两者之间则说明部分控制。

1.5 数据录入及统计学分析 使用EpiData 3.02软件对收集的问卷进行双人双录入，并对所录问卷进行一致性检验，结果显示双录入一致率为97.5%；对录入有差异的问卷进行核对，以确定准确数字。使用SPSS 23.0软件进行统计分析，计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；等级资料比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 调查对象的一般信息及家长/监护人对哮喘治疗和用药的认知 368例哮喘患儿中，男童203例(55.16%)、女童165例(44.84%)，年龄4～11(6.85±1.34)岁，分别有199例(50.08%)、169例(45.92%)居住地为城市、农村。家长/监护人中，高中及以上文化程度共有156例；接受过用药教育129例(35.05%)，未接受过用药教育239例(64.95%)；缓解期给予患儿规范接受治疗134例(36.41%)。

2.2 患儿的哮喘控制情况 哮喘完全控制、部分控制、未控制的患儿分别有36例(9.78%)、194例(52.72%)、138例(37.50%)，其中居住在农村的哮喘患儿的哮喘控制水平差于居住在城市的患儿(P<0.05)，见表1。

表1 不同居住地患儿的哮喘控制情况的比较[n(%)]

2.3 治疗依从性 368例患儿中，治疗依从性好占35.87%(132/368)，依从性差占64.13%(236/368)。家长/监护人接受过用药教育、家长/监护人为高中及以上文化程度、缓解期患儿接受规范治疗者的治疗依从性更好(均P<0.05)，见表2。治疗依从性差的主要原因为家长/监护人担心长期使用吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticosteroids,ICS)产生副作用、自认为痊愈而停药、治疗方案烦琐，见表3。

表2 不同特征患儿的治疗依从性的比较[n(%)]

表3 治疗依从性差的原因

2.4 患儿哮喘的诱发因素 368例患儿中，26.90%(99/368)的患儿有哮喘家族史；15.76%(58/368)的患儿吸入过敏原，25.82%(95/368)的患儿摄入容易过敏食物；57.07%(210/368)的患儿哮喘好发作于秋冬季节时，22. 01%(81/368)好发作于季节更替时，有20.92%(77/368)患儿未发现明显季节规律。

2.5 患儿用药情况 在急性发作期，95.11%(350/368)的患儿使用β2-肾上腺素受体激动剂，其中以特布他林、沙丁胺醇最为常见。81.25%(299/368)的患儿采用ICS治疗，其中以吸入用布地奈德混悬液与丙酸氟替卡松吸入气雾剂常见。15.49%(57/368)的患儿采用全身用糖皮质激素。此外，有部分患儿使用过抗菌药物、抗胆碱能药物治疗。见表4。

在缓解期，接受ICS治疗的患儿占34.24%(126/368)；β2肾上腺素受体激动剂使用率为34.24%(126/368)；白三烯受体拮抗剂主要为孟鲁司特咀嚼片，使用率为32.61%(120/368)。此外，有部分患儿接受过抗胆碱能药物、抗组胺类药物、抗菌药物和中药治疗。见表4。

表4 哮喘患儿用药情况[n(%)]

2.6 用药安全性 总不良反应发生率为7.88%(29/368)，其中β2肾上腺素受体激动剂的不良反应发生率最高，其次为糖皮质激素，见表5。

表5 不同药物所致不良反应的发生情况

3 讨 论

哮喘是一种反复发作的慢性气道炎症疾病，为儿科常见慢性疾病，其无法彻底治愈，但通过规范化管理，大多数哮喘患儿的病情可以得到很好的控制。随着全球哮喘处理和预防策略不断更新，哮喘的治疗更加规范化、系统化，越来越多的哮喘患儿可获得临床缓解。然而，目前我国儿童哮喘的总体控制情况仍不理想[6]，李粹等[7]对青岛市儿童支气管哮喘的控制情况进行调查，结果显示466例4～11岁支气管哮喘患儿的完全控制率为66.09%(308/466)。而本调查中哮喘患儿的完全控制率仅为9.78%，远低于上述研究结果，这可能与青海省经济落后、居住地分散及医疗条件有限等原因有关。患儿家长对哮喘病的认识欠缺及用药不规范是我国哮喘总体控制水平差的主要因素[8]。此外，居住在农村的哮喘患儿的哮喘控制水平差于居住在城市的患儿(P<0.05)，其原因可能与城乡医疗资源存在差异有关。

有研究显示，担心ICS的不良反应是哮喘患者用药依从性差的首要影响因素[9-10]。本次调查中，治疗依从性好者仅占35.87%(132/368)，缓解期接受规范治疗的病例也仅占36.41%(134/368)，其中，家长/监护人担心长期使用 ICS产生副作用是治疗依从性差的主要原因。而文化程度高的家长/监护人在治疗过程中具有较好的主动性和互动性，表现出良好的依从性(P<0.05)；接受过用药教育的家长/监护人的治疗依从性也更高(P<0.05)。因此，如何做好疾病宣教、消除家长的疑虑等是提高哮喘长期控制效果的关键因素。在今后的工作中，药师可通过创建微信公众号、定期举办哮喘学习培训班等形式讲解哮喘用药及相关注意事项，加强对哮喘患儿家长/监护人的哮喘知识宣教，并鼓励监护人与医生或药师积极沟通，以提高其对哮喘防治及用药安全的了解。

本次调查结果还显示，受季节变化或冷空气等影响，患儿会出现咳嗽、气短等不适；还有部分患儿有吸入过敏原或摄入过敏食物史。由此可见，加强对哮喘患儿或监护人的健康教育及过敏原的控制，对于减少哮喘患儿的发作、提高哮喘控制率尤为重要。

哮喘长期规范治疗和管理策略强调合理的药物选择与分阶梯治疗，预防重于治疗。哮喘规范化治疗的核心在于能否合理使用ICS、β2肾上腺素受体激动剂等药物。目前ICS是控制哮喘的首选药物，使用ICS可有效控制哮喘症状、改善肺功能[11]。β2受体激动剂中，短效β2受体激动剂(short-acting beta 2-agonist，SABA) 是目前缓解气道痉挛的最有效药物和儿童急性哮喘发作的首选药物。SABA按需间歇使用，不宜长期、单药使用[12]。全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma,GINA)[13]不再建议患有轻度哮喘的5岁以上儿童、青少年和成人在第一阶梯方案中使用单纯吸入SABA治疗，应该同时联合低剂量的ICS。本次调查结果显示，在急性期，哮喘患儿的ICS使用率为81.25%(299/368)，β2肾上腺素受体激动剂使用率为95.11%(350/368)，这表明青海省哮喘儿童急性期接受一线治疗方案的占比高，较合理；但缓解期接受规范治疗的患儿比例偏低，这可能与患儿家长/监护人接受过用药教育的比例及文化程度不高有关，由于对ICS治疗缺乏正确的认识，许多哮喘患儿家长担心长期使用激素会引起骨质疏松、肥胖、影响生长发育等不良反应，而不选择激素治疗或在症状缓解后停药。有研究表明，虽然长期使用ICS治疗哮喘是否影响患儿生长发育尚存在一定争议，但长期使用最小有效剂量ICS的安全性和治疗效果较为理想[14-15]。在本次调查中，我们还发现缓解期有部分患儿单独使用SABA。SABA作为缓解症状的药物，用于哮喘急性发作，应严格按需使用。GINA特别强调，过度使用SABA是哮喘严重发作甚至死亡的独立危险因素[13]。长期应用速效β2受体激动剂可造成β2受体功能下调，药物疗效下降[16]。此外，长期单独应用长效β2肾上腺素受体激动剂治疗可能与部分哮喘人群病情加重及病死率升高相关[12]。 因此，在哮喘治疗中要避免长期单独应用β2肾上腺素受体激动剂控制症状，尤其是中/重度持续性哮喘。

本研究结果显示，约19.02%的患儿在急性期使用过抗菌药物。青霉素、头孢等抗菌药物仅对细菌感染有效，因而多数哮喘患儿并无抗菌药物常规应用的指征。有学者认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益处[17]，但目前相关的临床研究证据尚不充分，而长期使用抗菌药物可能带来更大的耐药风险，因此，不推荐使用大环内酯类抗菌药物治疗或者预防哮喘。

本研究用药安全分析结果显示，β2肾上腺素受体激动剂不良反应发生率最高。这可能与本次调查中我省患儿在急性期和缓解期均使用β2肾上腺素受体激动剂治疗的人数较多有关。长期应用ICS的不良反应主要表现为发声困难、咳嗽、口咽部念珠菌病等。雾化吸入糖皮质激素致口腔念珠菌感染较为常见，原因可能为残留在口腔局部的糖皮质激素对口腔黏膜表面的免疫功能产生抑制作用，或导致唾液中葡萄糖含量升高，从而为念珠菌的定植和生长提供良好的环境[18]。长期应用ICS的患儿导致的咳嗽可能与压力定量吸入器的使用有关，在使用干粉吸入器的患儿中，只有当药物配方存在大量乳糖时才可能引起咳嗽的发生；发音困难及声音嘶哑可能与糖皮质激素导致的肌病相关[19]。使用ICS后及时漱口或洗脸可以有效地降低相关副作用的发生率。

综上所述，青海省哮喘儿童在急性期接受一线治疗的方案较合理，但缓解期接受规范治疗的患儿比例偏低，哮喘整体控制水平不高，治疗依从性欠佳，ICS的应用需进一步推广。本研究选取的样本量不大，后续研究可与各地市医院联合，进行大样本、多中心研究，以进一步提高结论的可靠性。