药物联合电休克在双相障碍患者治疗后的影像学改变

翁武彪 林剑凌 周长青

双相情感障碍是社会功能损害较为严重的重性精神病，部分单纯应用药物治疗效果不满意的患者，在药物联合电休克治疗（electric convulsive therapy，ECT）后获得比较满意的效果[1]，具体的作用机制还不明确。既往的影像学在药物联合电休克治疗方面的研究比较少、同时大部分都是基于单个影像技术的成果，比如说结构学的改变、单纯弥散张量扫描获得弥散参数改变、波谱扫描、脑灌注成像等，这些研究获得了一些重要的成果，不过这些单个技术所获得的影像结果之间存在不少相互不一致的地方、甚至有些结果是相互冲突的，同时对治疗起作用的核心脑回路还不明朗。3D-T1WI在研究脑的结构学方面很有优势，而DTI在显示各个脑区相互之间神经通路的改变有独特的优势。基于以上背景及脑神经本身是立体网络结构的基础，本研究通过将3D-T1WI与DTI技术相互融合，将治疗后的一些改变更立体地体现出来，同时试图探寻对治疗起作用的脑神经回路，以帮助患者在相关的临床活动中获得更大的益处。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月至2020年6月期间，计划按《2016 BAP循证指南：双相情感障碍的治疗》[2]进行药物联合ECT治疗的首发双相情感障碍男性患者的30例（由于合作的科室是男病房，所以所有入组患者都是男性），年龄18～59岁，平均（35.41±4.11）岁，病程2～10年，平均（5.78±1.12）年。本研究的试验方案及知情同意书均已获得医院医学伦理委员会的审核批准；在入组前获得患者自愿签署的知情同意书。

纳入标准：（1）18～60岁，男性患者；（2）符合美国精神障碍诊断统计手册第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）[3]诊断标准，诊断为双相情感障碍；（3）首发，既往无相应治疗病史。

排除标准：（1）患有其他先天、内分泌、神经等基础疾病；（2）伴有其他基础疾病不适合电休克治疗患者；（3）既往已做过电休克治疗。

1.2 临床量表评定

在两次影像检查前，采用倍克-拉范森躁狂量表（Bechrafaelsen mania rating scale，BRMS）[4]评定躁狂症状，以汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[5]评定抑郁症状，以此评估临床治疗效果。BRMS量表中共包括11个项目，每个项目均采取5级评分法，得分越高症状越严重。HAMD量表共包括17个项目，得分在7分以下评为正常，得分7～17分为可能有抑郁症；得分18～24分，肯定有抑郁症；得分在24分以上存在严重抑郁症。

1.3 方法

所有入组的患者统一采用一种情感稳定剂+一种抗精神病药物，剂量统一在标准有效剂量范围内；每位患者接受ECT治疗1个周期，每周期ECT治疗共8～12次，5周为1个完整的ECT治疗周期，同时接受制定给药方案的药物治疗6周。治疗前、后分别进行一次影像检查。第一次影像检查在所有临床干预前进行，第二次影像检查在接受治疗后的第7周进行。

（1）影像学检查时间：两次MR检查，第1次于入组前在所有临床干预之前，第2次于接受治疗后的第7个月检查。检查机型及检查内容：机器使用美国GE1.5T磁共振成像系统Signa HDxt，每次检查包括全脑3D-T1WI及DTI扫描。

（2）3D-T1WI扫描参数：三维T1加权成像（three dimensional T1 weighted imaging，3D-T1WI）进行全脑薄层无间隔连续扫描：扫描方式：M3D/FSPGR、层厚1.0 mm、层间距0 mm、TR：8、TE：2.6、NEX=1.0、采集分辨率：256×256。

（3）弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）参数：扫描方式：SE/EPI；层厚：3 mm；层间距：0 mm；TR：13 300；TE：93.8；NEX=2.0；采集分辨率：128×128。

（4）影像学图像后处理步骤：①影像学测量方式：患者摆位以听眶线为准，左右对称；测量位置采取在同一解剖位置选取不同的三个测量点进行测量，DTI的FA值测量在同一位置并同一测量面积；测量由两位有经验的影像科医生分别完成，当遇到测量结果差异明显时，通过沟通商讨缩小误差值后再一起完成测量，以保证测量结果的可靠性。②设定感兴趣区：3D-T1WI扫描整个大脑，标准化相应特定层面或区域后，测量相应区域大脑脑皮层厚度和（或）脑局部厚度，并计算治疗前后改变的数值，将两组的数值进行对比分析，找出结构变化的区域标记为感兴趣区。③获得感兴趣区之间的神经通路：根据由3D-T1WI获得感兴趣区，依照DTI神经纤维跟踪技术，显示并标记各个感兴趣区两两之间的神经纤维通路。④测量弥散参数：标准化测量层面及测量面积，测量DTI成像网络结构图中各个神经通路相对特异节段的弥散参数FA值，选择通路上相对特异的检测点进行检测。⑤影像网络结构图：将3D-T1WI所获得的感兴趣区与DTI所获得的神经通路结合起来，由此绘制影像神经网络结构图，以推测可能对联合治疗具有特征性改变的脑回路结构。

（5）影像后处理软件及统计学分析软件：影像处理软件：应用GE ADW4.6工作站软件进行厚度的测量、神经纤维素跟踪及弥散参数的测量。

1.4 观察指标

观察该组患者实施双相障碍药物联合电休克治疗后脑结构改变、弥散张量成像（DTI）检测结果。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件计算均数、标准差及统计学检验；对治疗前后的结构学改变及感兴趣区之间神经通路上FA值的变化，计量资料采用（）表示，应用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 从3D-T1WI扫描数据分析结果

患者治疗后与治疗前加，左侧额叶眶额回皮层厚度、左侧颞叶前部内侧厚度、左颞叶前部-左侧海马头部厚度值较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。该组患者治疗前后左侧额叶眶额回皮层厚度相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前后脑结构改变（mm， ）

表1 治疗前后脑结构改变（mm， ）

时间 左侧额叶眶额回皮层厚度 左侧扣带回前部皮层厚度 左侧颞叶前部内侧厚度 （左颞叶前部-左侧海马头部厚度）治疗前 2.030±0.244 1.987±0.194 12.378±0.832 8.091±1.457治疗后 2.161±0.377 2.183±0.235 12.870±0.737 8.822±1.371 t值 1.598 3.523 2.425 2.001 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 弥散张量成像（DTI）检测

左前额叶眶额回区与左侧颞叶前部内侧之间选取的相对特异检测点FA平均值升高0.020，差异有统计学意义（P＜0.05）。左前额叶眶额回区与左侧扣带回前部之间选取的相对特异性检测点经治疗后FA平均值减低0.010，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后感兴趣区之间连接通路的 FA 值改变（n=30，）

表2 治疗前后感兴趣区之间连接通路的 FA 值改变（n=30，）

时间 左侧额叶眶额回与左侧颞叶前部内侧连接通路FA值 左侧额叶眶额回与左侧扣带回前部连接通路FA值治疗前 0.302±0.042 0.376±0.031治疗后 0.332±0.043 0.346±0.030 t值 2.734 3.809 P值 0.004 0.000

3 讨论

既往多项研究提示，双相情感障碍患者脑部结构异常的区域涉及广泛[6]，双相障碍患者的眶额回、扣带回前部[7]、双侧海马及海马旁结构[8]在微观结构及相应神经功能上存在不同程度损害；而电休克治疗主要是通过物理的电刺激对大脑产生一系列生物反应，动物实验证明电休克可引导神经胶质细胞的增生、重建[9]。经过药物联合电休克治疗后，本研究发现双侧颞叶前部内侧体积增加、左侧额叶眶额回区、左扣带回前部脑皮层厚度增加，这与相关的研究[10]是相吻合的。眶额回皮层参与情绪、思维、决策等日常行为的整合及调控，它与双相情感障碍患者心境、思维迟缓、意志活动减退等症状高度相关，双相障碍患者眶额回皮层相对萎缩，经过治疗后有所恢复，并且患者的临床症状得到不同程度的缓解；扣带回皮质是情感反应功能相关的关键脑区，其中前扣带回与奖励反应密切相关[11]，在接受情感刺激，尤其是负性情绪刺激时，扣带回被显著激活，同时扣带回前部在情感认知、情感调节中起到重要的作用，参与构成情感认知神经环路；而颞叶前部内侧以海马头部及海马旁结构为主，它们主要属于边缘系统，对情感发生和调控起到重要作用[12]。

弥散张量的结果提示眶额回与颞叶前部内侧的关联性增加、眶额回与扣带回的关联性减弱。皮层-边缘系统的连接功能增强，说明有助于恢复情感中枢功能的整合及恢复；眶额回与海马的连接增强可能是经过治疗后情绪及情感的功能协调一致性、节律性有所提高，是联合治疗后神经重塑的结果；前扣带回既属于额叶有属于边缘系统，所以它在其中的作用可能是起到调节中枢的角色，在与左侧额叶的FA值减低可能意味着它在其中所扮演的信号调节的功能得以恢复、使失调的副反馈系统减弱[13]。经过以上信息的结果整合，本研究提出一个假设：左侧眶额回皮层-边缘系统（双侧海马及海马旁结构+扣带回前部）可能是药物联合电休克治疗起敏感作用的脑回路。

本研究中，由于海马头部属于颞叶前部内侧较重要的结构，既往研究表明其在疾病发展及电休克治疗后的改变中具有独特重要的相关性，所以列出单独测量结果。本研究将这4个感兴趣区进行标注，以进行下一步DTI图像检测。结果显示，左侧颞叶前部内侧厚度、左颞叶前部-左侧海马头部厚度值较高。另外，本研究对4个感兴趣区进行白质纤维素追踪，获得白质纤维走行路径，去除相互交叉较多的地方，选取各个感兴趣区两两之间相对特异的节点进行FA值检测。本次结果显示，左前额叶眶额回区与左侧颞叶前部内侧之间选取的相对特异检测点FA平均值升高0.020，左前额叶眶额回区与左侧扣带回前部之间选取的相对特异性检测点经治疗后FA平均值减低0.010。分析结果认为，眶额回皮层-边缘系统这个脑回路，不管是在结构学还是DTI参数改变的程度，在与患者临床治疗效果量化评分之间的相关性研究中，笔者并没有找到直接相关的证据；与远期效果是否有直接相关性还需要进一步的研究；所以这个脑回路在治疗中的影像学改变，目前还不能作为评价治疗效果的量化工具，需要后续的研究进一步去探索[14]。

综上所述，左侧额叶眶额回-左侧边缘系统回路可能是对联合电休克治疗起作用的脑神经回路，同时影像学改变与临床症状之间未找到直接相关的证据。在接下来的研究中可进一步的增加样本量，扩大观察评价指标，增加随访时间，以此为双相障碍的治疗及诊断提供可靠依据。