避孕制剂的应用研究进展

段月晓 彭艳 李小臣 刘畅

摘要：避孕制剂可分为口服、外用避孕药、内置节育环、皮肤渗透贴及皮下注射剂等。随着避孕制剂的应用与推广对控制全球人口数量、保护环境等方面产生了十分重要的意义。随着研究不断深入，避孕制剂种类日益丰富，其功效及不良反应各不相同。本文对不同类型避孕制剂展开论述，探讨其应用与研究进展。

关键词：避孕制剂;应用特点;研究进展

意外怀孕及反复流产是当前面临的一项全球性健康问题，据有关数据统计，每年怀孕总人数中有40 %属意外怀孕，有超过50 %的人会选择流产，仅38 %选择生育。经常流产对女性健康及生活质量会产生极其严重的影响，因此避孕意义重大。近些年我国生育政策有所调整，对育龄期女性生殖健康提出了更加严格的要求，这也就意味着我国避孕节育的方式会以更加健康的方向发展 [1]。本文将对各类避孕制剂进行研究，分析当前避孕制剂的发展及应用特点。

1研究背景

随着医药技术的发展，各类避孕制剂得到科学应用。口服避孕药是最普遍、最方便有效的避孕方式之一。20世纪60年代第一款口服復方避孕药-美雌醇+异炔诺酮Enovid-10上市，避孕功效达100 %，使避孕产品开发进入新阶段，为满足不同的避孕需求出现了不同类型的避孕制剂。目前市面上避孕制剂产品可分为口服、阴道外用、皮下埋植、皮下注射、透皮贴剂等来满足不同人群的避孕需求。

2各类避孕制剂的应用研究进展

避孕制剂在使用过程中会出现不同程度的不良反应。避孕制剂的研发方向是保障避孕成功率下降低不良反应。市面上常见避孕制剂主要分为短效避孕、中效避孕和长效避孕制剂3大类，以下将对其研究进展展开综述。

2.1 口服避孕制剂

根据作用时间长短，口服避孕药分为长效、复方短效（COC） 和紧急避孕药。因长效避孕药含大剂量的激素，易导致经期不调、肥胖，已被淘汰。目前市面上常见的是复方短效口服避孕药（COCs） 和紧急避孕药。COCs按成分分为雌激素和孕激素，通过抑制排卵对抗雄性激素，避孕成功率较高，不良反应较少，不会影响女性生理周期。COCs有4代产品，第一代是复方炔诺酮片（尤尼尔、谊可婷） ;第二代是复方左炔诺酮片（多日纳、乐婷） ;第三代是孕二烯酮炔雌醇片（敏定偶、Femodene?）、去氧孕烯炔雌酮片（美欣乐、妈富隆） ;第四代是屈螺酮炔雌醇片（优思明Yasmin） 。紧急避孕药含大剂量孕激素，相当于8d的短效口服避孕药量，通过抑制、延迟排卵，抑制子宫内膜作用，达到事后避孕效果。

近年来，COCs研究重点在于选择孕激素样作用强而雄激素样作用弱的孕激素。如孕二烯酮（GEST）[2]。Yasmin在2000年获批上市，其含孕激素屈螺酮有效抵抗机体水钠滞留，少量雄激素活性还能起到减轻体重、缓解痤疮、改善经期综合征的作用，是目前临床应用最广的短效避孕药。2003年美国发明了名为“Seasonale”的复方口服避孕药，通过抑制预排卵、可有效避免漏服而引起的妊娠风险，并不会影响性腺激素分泌。以上产品必须严格按照说明书顺序服用，避免漏服才能达到良好的避孕效果。2021年4月FDA批准了Mithra公司Nextstellis（屈螺酮和雌四醇复方片剂） 。Nextstellis是是唯一一个含有E4（雌四醇） 的避孕药，E4是一种天然雌激素，可从植物原料中提取，其更容易被降解，与其他雌激素相比，导致乳腺癌的风险更低，且出血、痤疮、毛发改变发生几率更小。

2.2 外用避孕制剂

外用避孕制剂主要指的是通过皮肤、阴道给药达到避孕效果。包括凝胶剂、栓剂、膏剂、片剂、膜剂等。目前市面上比较常见的是壬苯醇醚，是一款非离子表面活性剂，具有极强的杀菌作用，在使用过程中会对阴道及宫颈造成一定刺激，并不适合长期使用。且此类产品的应用成功率在80 %左右。目前针对外用避孕制剂的研究主要是安全有效，兼具杀菌作用。

上世纪80年代有学者发现蛇床子、黄柏除抑菌抗病毒外还能改变精子的结构性质，由黄柏，蛇床子及旱莲草等制成的“关玉散”能有效抑制精子活性 [3]。由美国Biosyn公司开发的C31G阴道凝胶（Savvy） 含有大量氨氧化物和内氨盐，使用该产品能够使精子及其他微生物出现细胞凋零，具有较强的灭活作用，长期使用会引起耐药性增加，自身微生物群失衡。

2.3 阴道环

阴道环属短效避孕制剂，使用方便，可自行取放，能避免漏服引起的避孕失败。其含有激素不会影响人体的正常功能，但是大部分女性取出避孕环1周内可能会发生停药性出血问题，这是此类产品研究过程中需要突破的难题。NuvaRing是市面上最早出现的阴道环避孕制剂，主要的活性成分为ENG和EE，产品中的药物分子渗透慢，释放效果较好，使用过程中不易出现不良反应。Rrogering也是一款阴道环避孕制剂，这款产品目前已在多国上市，该产品能够在避孕的前提下提高女性的血红蛋白水平，改善贫血问题。在使用过程中释放黄体酮，作为一种天然的孕激素，能够减轻对人体造成的刺激。Nestorone作为一款复方避孕制剂，其使用时间更长。这款产品能够在保障避孕效果的前提下避免使用中出现的不良反应，总体使用满意度较高。

2.4 宫内节育器

宫内节育器属于长效避孕制剂（LARCs） 中的一种，作为长效避孕制剂具有给药简单、创伤小的优势，使用之后不需要随时取出，而且能够随时发挥避孕效果。目前市面上比较常见的宫内节育器主要以不锈钢材质、塑料材质以及硅胶等材质为主。为了保证避孕效果，部分宫内节育器中还含有铜、锌、孕激素等物质，能够有效达到避孕效果。宫内节育器的避孕效果相当于口服避孕药与IUD的联合应用效果。20世纪60年代有学者发现孕酮通过IUD给药能够促使子宫内膜萎缩。2000年美国上市了Mire-na，该产品的避孕原理是由T型聚乙烯支架以及52 mg LNG储库组成，放入子宫后能够使药物释放，药物释放时间可达5年。该产品的避孕作用并不是抑制排卵，而是利用孕激素影响子宫内膜、子宫以及输卵管。虽然这款产品的不良反应较低，但仍在部分人群中时有发生，尤其是未生育或绝经后的女性极易产生不良反应。作为目前世界上最受欢迎的避孕方式，我国有40 %以上的妇女都采用该方式进行避孕。因宫内节育器能够在人体当中发挥较好的避孕作用，但又不会对人体健康及自身内分泌系统造成影响，一般可使用10年左右，是一种安全、高效、可逆的避孕方式。

2.5 皮下埋植剂

皮下埋植剂是将避孕药物与高分子载体制作成埋植棒，通过外科手术或特定注射器植入人体皮下组织后，利用埋植棒控制药物的释放并维持体内存有较低有效浓度的药物成分，进而达到长效避孕的作用，释药期限长达3～5年之久。皮下埋植避孕剂具有较高的安全性，在使用中可有效避免因药物突释引起的不良反应以及肝脏代谢过偿问题，属于一种长期、高效、安全的避孕方法。

皮下埋植剂根据所含载体材料的性质可分为非生物降解型和生物降解型两类，目前已上市的均为非生物降解型，其主要是利用硅橡胶或乙烯酸醋等材料作为载体将孕激素分散到载体中，使其不被体内生物降解，又能够释放药物功效，在药物释放完之后，留下的空囊需要通过手术方式取出。非生物降解型皮下埋植剂到临床研究最早起源于60年代，但因研究初期产品使用不良问题严重，并未广泛应用。第1个皮下避孕埋植剂Norplan（诺普兰） 首次在芬兰上市，由6根硅橡胶管组成，每根含左炔诺孕酮（LNG）36 mg，用于5年避孕。80年代皮下埋植技术得到了创新发展，先灵公司研发出了替代性的两根型的LNG埋植剂Norplant（II） ，该产品可释放相同剂量的LNG避孕时间也可达到5年，而且植入取出过程更便捷，已逐渐取代了原有的皮下埋植避孕制剂。该类产品仅在发展中国家被广泛使用，主要是因为具有较高的长期避孕效果，且经济适用度高。

生物降解型皮下埋植剂的载体材料在体内最终降解为水和二氧化碳，释药期满无需取出。早在20世纪90年代已有产品完成Ⅱ期临床研究，单根胶囊型LNG皮下埋植剂Capronor以PCL（聚己内酯）为载体材料，可避孕1年。但至今无一产品进入Ⅲ期临床。

2.6 透皮避孕贴剂

透皮贴剂的药物原理十分简单，是将含有避孕药成分的膏药制剂贴在皮肤上，使药物被皮肤吸收后影响人体妊娠功能，进而达到避孕的效果。目前以骨架型为主。2002年美国上市的Ortho Evra（甲基孕酮/炔雌醇贴片）是第一款正式上市的透皮贴剂，可每天定量释放药物，使用者需连续使用3周，停用1周，1周1贴。调查发现，透皮贴剂的客户满意度高于口服避孕药群体，避孕失败率不足1 %，但是避孕透皮贴在使用过程中存在EE暴露增多的问题，可能会导致使用者出现静脉血栓的风险。避孕透皮制剂的研发主旨在于不断降低雌激素的暴露剂量，以降低其潜在不良反应。之后Agile公司药业的低剂量组合激素避孕贴片Twirla属于一种新型的避孕贴剂，主要由药物基质层和控制药物释放的粘胶剂组合而成，有效减少了EE的释放量。由于这一避孕制剂到使用方法简单，对人体危害性较小，受到许多女性的深度信赖;而且随着透皮贴剂的研究技术不断发展，避孕成功率极高，可达到99 %以上 [4]，且對人体产生的危害也可忽略不计。

2.7 皮下注射剂

皮下注射剂属于长效避孕的一种方式，通过皮下或肌肉注射让药物在体内缓慢释放，进而起到长期避孕的作用。目前较常见的皮下注射剂主要以储库（Depot） 为主，此类皮下注射剂能够在一次给药之后达到几个月以上的避孕效果，药物浓度恒定，可精准持续向人体释放药物，无需频繁给药。Depot就给药系统可被分为油溶液、微晶混悬液、微球和原位凝胶4大类，目前避孕效果能达到1个月以上的药品包括甲地孕酮、雌二醇等。1992年FDA批准了Pfizer公司研发的Depo-Provera醋酸甲羟孕酮注射剂，避孕时间可达3个月以上，尤其是针对产后和哺乳期避孕效果良好，是美国最常用的避孕注射剂。在这之后又有庚炔诺酮注射剂（Norigest）及复方避孕注射剂Deladroxate、Mesigyna和Cyclofem等产品上市。但是在此类避孕制剂使用过程中需要注意各类药物之间的相互作用，需根据使用者的避孕方式以及个人身体状态合理选择。

鉴于目前已上市避孕注射剂的避孕作用时间较短，且耐受性有待提高，因此，改善这些方面可提高其使用率。目前，相关微晶混悬剂的临床研究正在开展。LNG前药比LNG的脂溶性强，能延长药物作用时间。Ⅰ期临床研究显示，单剂量50 mg LNG前药的微晶混悬剂能抑制女性排卵5～6个月。尤其LNG-丁酸酯（LNG-B）的总体毒性、药动学特性和药效学均表现出较好的性能。目前，CONRAD公司正在进行LNG-B微晶混悬剂的临床研究，以期得到注射1次可避孕4个月的长效注射剂。

采用低成本、高效率的避孕制剂是推动生育计划和生殖健康发展的有效手段。不同人群也可采用不同的避孕方式满足不同年龄、不同生育情况和健康状态，更好地为人类健康发展和社会和谐发展作出贡献。

参考文献

[1]宁静.非意愿妊娠避孕失败原因分析[D].滨州医学院，2020.

[2]张倩，姚小东，宁美英.女性避孕药物制剂的研究进展[J].中国计划生育学杂志，2015，23（7）：501-504.

[3]陈枝岚.具有抗感染与避孕作用的阴道制剂的研制[D].第三军医大学，2003.

[4]车焱.短效避孕方法在中国的应用及其变化[J].中国实用妇科与产科杂志，2021，37（8）：798-802.