超低剂量激素治疗围绝经期综合征的可行性分析

潘啸天，姚红叶，章云燕

围绝经期综合征（MPS）是临床常见病，以失眠、情绪改变、月经紊乱及阵发性潮热等为特征[1]。严重者可引起骨质疏松、心血管疾病和精神神经症状等，严重影响女性生活和睡眠质量[2]。目前临床常采用激素治疗，具有一定疗效，但长期应用激素可导致子宫出血、乳房胀痛及肝肾功能损害，因此探索安全激素替代治疗药物至关重要[3]。雌二醇片雌二醇地屈孕酮片为新型激素替代药物，属于雌、孕激素序贯制剂，由17 雌二醇和地屈孕酮片组成，其中前者结构与人体存在的雌激素相同；后者具有高度孕激素选择性的逆转孕酮衍生物，可用于内源性孕激素缺乏情况[4]。目前中华医学会妇产科学分会建议雌激素补充应采取最低有效剂量[5]。但对于“最低有效剂量”无规定，因此本研究比较低剂量和超低剂量的雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治疗MPS 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年4 月至2021 年4 月浙江省嘉善县第一人民医院收治的97 例MPS患者，纳入标准：（1）符合《中华妇产科学》中MPS 的诊断[6]：停经时间≥6 个月，临床常伴有潮热出汗、失眠、耳鸣，伴有不同程度的雌、孕激素水平下降，Kupperman 评分＞21 分；（2）年龄45～55 岁；（3）患者知情同意。排除标准：（1）对研究药物过敏；（2）肝肾功能障碍；（3）患有性激素依赖性恶性肿瘤；（4）非生理性绝经；（5）激素替代治疗史；（6）子宫肌瘤直径≥3 cm、子宫内膜异位症有明显症状者。本研究经医院伦理委员会批准。按随机数字表法分为观察组49 例和对照组48 例。观察组年龄45～55 岁，平均（49.4±2.7）岁；绝经时间6～24 个月，平均（14.65±1.13）个月。对照组年龄46～54岁，平均（50.1±2.7）岁；绝经时间6～24个月，平均（14.32±1.10）个月。两组一般资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 方法 对照组给予低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片（荷兰AbbottBiologicalsB.V.公司生产）治疗，前14d每天口服1mg雌二醇，后14d每天口服1mg雌二醇和10mg地屈孕酮；观察组给予超低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治疗，前14 d 每天口服0.5 mg 雌二醇，后14 d 每天口服0.5 mg 雌二醇和5mg地屈孕酮，另加5mg地屈孕酮片。28d 为1 个疗程，均治疗6 个疗程。

1.3 观察指标（1）疗效标准：参照《改良Kupperman 评分标准》[7]，显效：治疗后Kupperman 评分＞80%；有效：治疗后Kupperman 评分减少50%～80%；无效：治疗后Kupperman 评分＜50%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）Kupperman评分：4级评分，0～3分，0 代表没有，1 分代表有时候，2 分代表经常，3 分代表非常，分数越高，症状越严重。（3）激素水平和神经递质水平测定：采集空腹静脉血，常规离心，采用放射免疫法检测促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）及雌二醇（E2）；采用酶联免疫吸附法检测肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）。（4）子宫内膜厚度：采用超声阴道探头测定子宫内膜厚度。（5）观察并记录不良反应。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组治疗后总有效率差异无统计学意义（2=1.693，P ＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组Kupperman 评分比较 两组治疗前后各Kupperman评分差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表2 两组Kupperman 评分比较 分

2.3 两组治疗前后性激素水平比较对照组治疗后血清FSH、LH水平低于观察组，而E2 水平高于观察组（均P ＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后性激素水平比较

2.4 两组子宫内膜厚度（单层）比较两组治疗前后子宫内膜厚度差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表4。

表4 两组子宫内膜厚度（单层）比较mm

2.5 两组血清E、NE及DA水平比较对照组治疗后血清E、NE、DA 水平均高于观察组（均P ＜0.05），见表5。

表5 两组血清E、NE 及DA 水平比较

2.6 两组不良反应情况 观察组总不良反应发生率低于对照组（2=5.365，P＜0.05），见表6。

表6 两组不良反应情况 例（%）

3 讨论

围绝经期由于卵巢功能和激素下降，易出现代谢波动，从而诱发MPS[8]。近年来，MPS 发病率逐渐上升，据统计显示，MPS 的发病率高达75%，其中症状较重者占10%～15%[9]，因此，及时有效的治疗至关重要。

目前临床常采用激素治疗，雌二醇片雌二醇地屈孕酮片作为新型激素替代药物，已广泛用于MPS 治疗中。其由雌二醇和地屈孕酮组成，前者为天然雌激素，可增加子宫内膜厚度，影响骨代谢和神经系统；后者是孕激素，其活性高于天然孕酮，能刺激子宫，补充雌、孕激素，形成完整分泌期内膜，防止子宫内膜异常，有效保护子宫内膜[10]。有研究表明，雌二醇片雌二醇地屈孕酮片能够有效缓解绝经症状[11]。但有研究显示，长期应用雌二醇片雌二醇地屈孕酮片的不良反应发生率较高，不利于患者恢复[12]。近年来，有研究显示低剂量和常规剂量的雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治疗MPS 疗效相当，低剂量安全性更高[13]。因此本研究进一步观察低剂量和超低剂量激素治疗MPS的疗效，结果显示两组治疗有效率差异无统计学意义（P ＞0.05），与周夏伶等[14]报道结果不一致，分析其原因可能与样本量较小有关。两组治疗后Kupperman 评分差异无统计学意义（P＞0.05），这提示低剂量和超低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均可改善患者的症状。进入围绝经期后，激素减少，导致下丘脑-垂体改变，引起FSH、LH 升高，E2 降低，因此本研究进一步分析对激素水平的影响，结果显示两组治疗后血清FSH、LH 水平均降低，E2 水平升高，这提示低剂量和超低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均可改善激素水平，且对照组血清FSH、LH水平低于观察组，E2 高于对照组。这说明低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善MPS激素水平更佳，原因可能为雌二醇可缓解神经症状，通过下丘脑-垂体以减少FSH、LH分泌，并负反馈激素分泌，与地屈孕酮联用后可促进垂体降低FSH、LH，增加E2。围绝经期患者性激素分泌减少，子宫内膜变薄，若单用雌激素，子宫内膜会不断增生，从而增加癌变发生率。本研究结果显示两组治疗后子宫内膜厚度差异无统计学意义（P ＞0.05），这提示低剂量和超低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均不会引起子宫内膜过度增生，其原因为在雌激素基础上加用孕激素可防止子宫内膜过度增生。

MPS 患者卵巢功能和激素下降，可导致神经功能紊乱，而E、NE、DA 参与神经功能调节。王凤玲等[15]报道显示，MPS患者较正常女性血清E、NE、DA水平下降，说明MPS 发生与E、NE 水平及受体功能低下有关。而本研究结果显示两组治疗后血清E、NE、DA 水平均升高，考虑与雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善激素水平有关，且对照组血清E、NE、DA水平高于观察组，这提示低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善神经功能紊乱更佳。此外研究还发现观察组不良反应发生率低于对照组（P ＜0.05），这提示超低剂量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片安全性更高，有利于促进患者恢复。