糖化血红蛋白控制达标的葡萄糖范围内时间对糖尿病视网膜病变的影响

冯然，刘静芹，张桂玲，陈颖超

保定市第一医院内分泌科，河北保定 071000

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管并发症之一，是最常见的致盲性眼病。临床上虽然眼底检查简单、有效且易于实施，但是DR起病隐匿，且无明显症状，不易被患者重视，待就诊时眼底病变已较为严重。众所周知，糖尿病患者血糖控制情况与DR的发生发展密切相关，为预防DR的进展，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）控制在7%以下是理想的。但在临床中，有一部分HbA1c达标的患者仍有严重视网膜病变。有研究显示，血糖波动是独立于HbA1c之外与糖尿病并发症有相关性[1]。而葡萄糖范围内时间（time in range，TIR）是直观、有效反映血糖波动的指标。该研究选择2016年3月—2020年12月在保定市第一医院内分泌科住院的120例T2DM患者为研究对象，应用动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)对HbA1c控制达标的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者的血糖进行全面、真实、有效的评估，探讨血糖波动是否与DR的发生发展有关，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在保定市第一医院内分泌科住院的120例T2DM患者为研究对象，男78例，女42例，均符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM的诊断标准[2]且HbA1c＜7.0%者。根据DR病变程度，分为无DR组（NDR组）72例，DR组48例。排除标准:①既往有眼部外伤、手术病史者；②其他类型糖尿病者；③合并糖尿病急性并发症者；④合并严重感染者；⑤心、肝、肾功能不全者；⑥高血压性眼底病变者。该研究经医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 DR检查 根据2014年中华医学会糖尿病视网膜病变临床诊疗指南[3]，由具有资质的眼科医生散瞳后进行眼底检查。

1.2.2 动态血糖检测 原降糖方案不变，采用CGM进行连续72 h葡萄糖水平监测，计算葡萄糖范围内时间（time in range，TIR），平均血糖(mean blood glucose，MBG)、血糖水平标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude glycemic excursions，MAGE)。参照《中华医学会内分泌学分会糖尿病患者血糖波动管理专家共识》[4]，切点为MBG＜5.3 mmol/L、MAGE＜3.9 mmol/L。在2019年发布的关于TIR的国际共识中，建议使用TIR＞70%作为目标[5]。

1.2.3 其他实验室检查 所有受试患者收集年龄、性别、血压、体质指数（body mass index，BMI）等一般资料，于佩戴CGM次日清晨空腹静息抽取静脉血样，检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、HbA1c。

续表1

1.3 统计方法

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以（±s）来表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。DR患者糖尿病病史与临床检验指标间的相关性分析，采用Spearman单因素相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及临床检验指标比较

NDR组男44例，女28例；DR组男28例，女20例，两组性别对比，差异无统计学意义（χ2=0.093,P＞0.05）。两组年龄、病程、BMI、HDL-C、Scr、TG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。DR组收缩压、舒张压、TC、LDL-C明显高于NDR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料及生化指标比较（±s）

表1 两组患者一般资料及生化指标比较（±s）

NDR组（n=72）DR组（n=48）t值P值组别61.60±7.60 59.50±9.70 1.326 0.187年龄(岁)24.50±3.57 25.30±2.73 1.461 0.147 BMI（kg/m2）9.87±3.61 11.23±4.70 1.893 0.061病程（年）129.69±10.5 135.76±11.9 3.003 0.003 76.08±6.23 84.35±7.69 6.480<0.001舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)

2.2 两组CGM参数比较

与NDR组比较，DR组TIR明显降低，MAGE、SDBG显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CGM参数比较（±s）

表2 两组CGM参数比较（±s）

NDR组（n=72）DR组（n=48）t值P值组别6.13±0.32 6.21±0.40 1.213 0.228 HbA1c（%）0.81±0.36 0.63±0.41 2.537 0.013 TIR（%）2.06±0.73 3.87±0.94 11.844<0.001 MAGE（mmol/L）6.93±1.24 7.23±1.58 1.620 0.248 1.26±0.48 2.90±0.63 18.442<0.001 MBG（mmol/L）SDBG（mmol/L）

2.3 DR相关因素分析

MAGE与糖尿病病程呈正相关，TIR与糖尿病病程呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 DR相关因素分析

3 讨论

DR是糖尿病常见的微血管并发症，也是成人失明的主要原因。由于DR早期发病隐匿，如果不累及黄斑区，完全不会出现明显的视力下降，故在发达国家DR的筛查率也不容乐观，所以早期筛查、定期随诊能推动DR的早确诊、早治疗，降低病情进展的风险，具有较为重要的临床价值。研究表明，高血糖、氧化应激和炎症途径是参与DR发生发展的关键因素，而高血糖是其他病理过程的起始中心因素[6]。相比于持续性高血糖，波动性高血糖更能加速损伤血管内皮细胞，促进细胞的凋亡以及DNA的氧化损伤，提示血糖变异性和糖尿病微血管并发症之间有相关性[7]。目前很多研究均证实在HbA1c相同的T2DM患者中常有不同程度的糖尿病眼底病变，这就说明影响DR的血糖因素除平均血糖外，还可能和常规手段监测不到的血糖波动有关，比如隐匿性高血糖、无症状的低血糖。所以DR不仅与持续性高血糖相关，更与血糖波动有着密不可分的关系[8-9]。研究显示，在HbA1c控制达标的T2DM患者中血糖大幅度的波动可加速视网膜毛细血管周细胞的凋亡，加剧DR发生的风险[1]。

CGM系统是目前评估血糖波动的主要手段，可连续监测皮下组织中葡萄糖浓度，实时记载血糖水平的变化趋势，更能直观、真实地反应血糖波动情况[10]。其中，TIR可反映低血糖或高血糖的频率和持续时间是否随着时间而改善，是临床上血糖控制的关键指标[11]。作为DM并发症的独立预测因子，TIR是血糖控制更为直观的指标，与DR严重程度相关[12]。2020年美国糖尿病学会（ADA）也推荐将TIR作为糖尿病患者血糖管理的指标[13]。而MAGE亦是DR发生的原因之一。与持续高糖相比，间歇性高糖诱导人内皮细胞硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷水平升高，导致内皮功能障碍和氧化应激产生，增加DR发生风险[14-15]。但仅MAGE不能充分描述整体血糖控制情况，TIR和MAGE相结合更能全面、真实地反映血糖情况。该研究结果显示，与NDR组相比，DR组TIR明显降低，MAGE明显升高，说明在HbA1c控制达标的DR患者中血糖仍有波动，且在HbA1c、MBG整体水平控制相当情况下，其DR的发生风险与TIR、MAGE密切相关。TIR、MAGE有助于评估低血糖、高血糖以及血糖变异性，与HbA1c所反映的血糖信息侧重不同，是对其不足的补充。该研究还发现，TIR与DM病程呈负相关，MAGE与DM病程呈正相关，说明DM病程越长，胰岛β细胞功能受损越严重，糖尿病患者暴露在危险因素中的时间越长，血糖波动就越大，DR发生风险明显增加。

综上所述，糖尿病患者的管理中，除常规控制HbA1c、血压达标以及定期进行眼底检查外，应综合考量HbA1c、血糖变异性，同时减少或不增加低血糖发生率，遵循个体化原则，制订更优化的血糖管理方案，延缓DR的发生。