RF、抗CCP 抗体对类风湿关节炎患者并发心血管疾病的影响分析

吴少麟，廖燕飞，夏汝年，李立荣

肇庆市中医院检验科，广东肇庆 526020

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、 对称性关节滑膜组织炎症病变的自身免疫性疾病， 在全球范围内具有较高的发病率和致残率[1]。 据报道，我国RA 的临床发病率为0.32%～0.36%，且随着老龄化社会的加速进展，该数值呈上升趋势，严重影响患者生活质量、家庭负担[2]。研究表明， 与健康人群相比，RA 患者发生心血管疾病的风险明显增加，但其具体发病机制较为复杂，尚无报道明确阐述[3]。 类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体是临床早期诊断RA 的重要指标，与RA的发生发展、预后密切相关。 国内有研究指出，RF、抗CCP 抗体、C 反应蛋白、 总胆固醇等指标的升高是导致RA 患者发生心血管事件的独立危险因素，认为监测RF、 抗CCR 抗体对RA 患者心血管事件的发生具有预警作用[4]。基于此，该研究选取2019 年11 月—2020 年10 月在该院治疗的124 例RA 患者为研究对象，分析RF、抗CCP 抗体与RA 患者并发心血管疾病的相关性， 旨在为临床早期采取干预措施提高科学依据。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究已获得该院医学伦理委员会的批准。 选取124 例在该院治疗的RA 患者为研究对象， 其中男33 例， 女91 例； 年龄24～91 岁， 平均 （58.78±10.25）岁；病程2～14 年，平均（7.12±3.38）年。 纳入标准：①均符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 中对RA 的诊断标准[5]；②经临床诊断及相关检查确诊为RA；③临床资料齐全；④患者及家属对检测项目知情同意；⑤依从性良好。 排除标准：①合并其他自身免疫性疾病患者，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、皮肌炎等；②恶性肿瘤患者；③严重意识障碍患者；④原发性心血管疾病患者； ⑤合并糖尿病患者； ⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

所有患者清晨空腹状态下采集肘静脉血3 mL，用一次性分离胶促凝试管收集后送至中心检验室检测。 使用台式高速（冷冻）离心机以3 500 r/min 的条件离心处理10 min，分离血清，保存待测。 采用免疫透射比浊法检测血清RF 水平， 试剂盒购自贝克曼库尔特（美国）股份有限公司；采用胶乳免疫比浊法检测血清抗CCP 抗体水平，试剂盒购自迈克生物股份有限公司。 所有检测步骤均严格按照相关试剂盒说明书的规定以及实验室质量控制标准执行。 由该研究组成员收集所有患者基本临床资料和检测数据， 并采用双录入校对的方式录入Epidata3.1 软件中，整理成最终电子数据库，妥善保存，避免患者信息和隐私泄露。

1.3 观察指标

所有患者均行彩色多普勒超声心动图、 心电图检查，并参考《临床诊疗指南·心血管分册》中对心血管病变的诊断标准进行判定[6]。①根据RA 患者是否合并心血管疾病将入组患者分为合并组和未合并组，比较两组患者血清RF、抗CCP 抗体水平；②绘制受试者工作特性曲线 （ROC）， 评估血清RF、抗CCP 抗体对RA 患者合并心血管疾病的预测价值，并获取最佳截断值（cut-off 值）及其对应的敏感度、特异度； ③以RF、 抗CCP 抗体的cut-off 值为划界点，比较不同RF、抗CPP 抗体水平患者心血管疾病的发生情况，包括缺血性心脏病、慢性充血性心力衰竭、心肌病、心律失常。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验； 绘制ROC 曲线并计算曲线下面积（AUC），AUC＞0.5 表示有预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

在入组的124 例RA 患者中，共有38 例合并心血管疾病，发生率为30.65%。 合并组和未合并组患者性别、 年龄、 病程、28 个关节的疾病活动度评分（DAS28）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清RF、抗CCP 抗体水平比较

合并组患者血清RF、 抗CCP 抗体水平均高于未合并组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者血清RF、抗CCP 抗体水平比较（±s）

表2 两组患者血清RF、抗CCP 抗体水平比较（±s）

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2.3 血清RF、 抗CCP 抗体对RA 患者合并心血管疾病的预测价值分析

ROC 曲线分析显示， 血清RF、 抗CCP 抗体在ROC 曲线下对RA 患者合并心血管疾病的AUC 分别为0.701、0.775，均具有显著的预测价值（P＜0.05）。RF 的cut-off 值为156.74 U/mL， 对应的敏感度、特异度分别为76.5%、69.4%；抗CCP 抗体的cut-off 值为284.63 RU/mL， 对应的敏感度、 特异度分别为79.1%、71.3%。 见表3、图1。

图1 血清RF、抗CCP 抗体对RA 患者合并心血管疾病的ROC曲线图

表3 血清RF、抗CCP 抗体对RA 患者合并心血管疾病的ROC 曲线分析

2.4 不同RF、 抗CCP 抗体水平患者心血管疾病发生情况比较

以ROC 曲线cut-off 值为划界点，RF≥156.74 U/mL的患者心血管疾病的总发生率高于RF＜156.74 U/mL的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；抗CCP 抗体≥284.63 RU/mL 的患者缺血性心脏病、心肌病以及心血管疾病总发生率高于抗CCP 抗体＜284.63 RU/mL的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4、表5。

表4 不同RF 水平患者心血管疾病发生情况比较[n(%)]

表5 不同抗CCP 抗体水平患者心血管疾病发生情况比较[n(%)]

3 讨论

临床认为，RA 不仅会导致关节畸形和关节功能丧失，同时可累及心、肺等重要脏器组织，引发肺间质纤维化、心血管疾病等并发症，增加RA 患者的死亡风险[7]。 因此，探究RA 患者并发心血管疾病的发生机制和影响因素， 指导临床开展早期干预措施具有显著的临床意义。 RF 作为诊断RA 的首选指标之一，是一种以变性IgG 为靶抗原的自身抗体，主要存在于血清和关节液中， 包括IgM、IgG、IgA、IgE、IgD型[8]。目前，诸多学者普遍认为免疫功能异常、慢性炎症反应以及脂代谢紊乱等是导致RA 患者并发心血管疾病的重要因素，但RF 水平的升高与RA 患者继发心血管疾病的关系目前仍然存在争议[9-10]。 有学者认为，RA 患者并发心血管疾病与患病年龄、病程、疾病活动度、炎症因子等综合因素有关[11]。 也有学者指出，RF 可与自体或异体IgG 形成免疫复合物， 激活补体系统，进而诱发炎症反应，产生炎症细胞因子，导致血管炎症、血管内皮细胞功能障碍，最终引发心血管事件的发生[12-13]。

抗CCP 抗体是诊断RA 的另一个重要指标，是以环化瓜氨酸多肽为抗原的自身抗体， 可有效评估RA 患者病情和预后。 有资料显示，抗CCP 抗体水平可以反映动脉粥样硬化损伤程度，与RA 患者并发心血管事件密切相关[14-15]。陈艳[16]选取81 例RA患者为研究对象，根据是否发生心血管事件分为心血管病变组和无心血管病变组， 结果显示， 心血管病变组的RA 患者抗CCP 抗体水平为（673.28±319.55）RU/mL， 显著高于无心血管病变组患者的（224.29±78.12）RU/mL，这与该研究结果相似。 该研究结果显示，合并组患者与未合并组患者血清RF[（187.32±31.67）U/mL vs （126.88±25.61）U/mL]、抗CCP 抗体水平[（316.72±44.87）RU/mL vs （258.91±37.53）RU/mL]比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示RF、抗CCP 抗体水平的升高可能会促进RA 患者并发心血管疾病。 有研究也指出，RA 合并心血管疾病患者RF＞300 U/L、 抗CCP 抗体＞500 U/L 的占比明显高于单纯RA 组，指出高滴度RF、抗CCP 抗体是引发RA 患者并发心血管疾病的危险因素[17-18]。

为进一步分析RF、抗CCP 抗体水平对RA 患者并发心血管疾病的影响，该研究绘制了RF、抗CCP抗体的ROC 曲线。 结果显示，血清RF、抗CCP 抗体在ROC 曲线下对RA 患者合并心血管疾病的AUC分别为0.701、0.775，证实了RF、抗CCP 抗体对RA患者并发心血管疾病具有显著的预测意义， 密切监测二者的变化有助于早期预防心血管事件。另外，以ROC 曲线获取的cut-off 值为划界点，高RF、抗CCP抗体水平患者心血管事件的发生率显著高于低RF、抗CCP 抗体水平的患者（P＜0.05），说明RF、抗CCP抗体滴度越高，RA 患者并发心血管疾病的可能性也越大。在郭冬霜[19]研究中，其以抗CCP 抗体、RF 均值作为划界点统计患者心血管疾病情况发现， 高抗CCP 抗体水平患者的心血管疾病发生率为25.7%，高于低抗CCP 抗体患者的11.2%，并且高RF 水平患者的心血管疾病发生率为24.6%，高于低RF 水平患者的11.5%，该结论在该研究中也得以体现。

综上所述，RF、 抗CCP 抗体表达水平与RA 患者并发心血管疾病的发生发展有关， 对二者的监测有助于尽早发现和预防心血管疾病，改善患者预后。