帕克斯洛韦（Paxlovid）临床应用的药学监护

邓中平 刘艺平

【中图分类号】 R9 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--01

到目前为止，全球COVID-19共导致4.69亿患者感染，609万人死亡。COVID-19给人类健康带来威胁，同时对全球政治、经济、社会产生深刻影响。帕克斯洛韦（Paxlovid）是第二代蛋白酶抑制剂奈玛特韦的复方（含药物增强剂利托那韦），用于治疗发病5天以内的轻型、普通型且伴有进展为重症新冠肺炎的成人[1， 2]。 帕克斯洛韦为口服小分子抗病毒药物，与安慰剂相比，帕克斯洛韦降低了 89%（0.7% vs 6.5%）的住院/死亡风险[3， 4]。帕克斯洛韦刚进入我国，如何做好帕克斯洛韦药学监护，对于发挥药物疗效，减少药物不良反应，最大程度保护患者健康意义重大。

1.毒株的影响

奈玛特韦是一种 COVID-19主要蛋白酶 Mpro（3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，能抑制 COVID-19 Mpro 可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制，而利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，增强了奈玛特韦的活性[5]。与安慰剂相比，帕克斯洛韦有非常强抗病毒活性，能将病毒载量降低10 倍左右。体外实验（dNHBE 细胞）显示，奈玛特韦对 COVID-19的 α、γ、δ、Mu和 Omicron均有活性，但对β敏感性相对较差。Mpro是新冠病毒中不会发生突变的一部分，帕克斯洛韦理论上不会受COVID-19变异的影响，但帕克斯洛韦仍存在挑战[5， 6]。

2.特殊人群的使用

帕克斯洛韦用于治疗可进展为中、重症新冠肺炎的成人患者。未成年人、孕产妇的安全性仅限于动物实验。在大鼠和兔子胚胎-胎儿发育研究中发现帕克斯洛韦对雄性和雌性的生育能力无影响，也未见畸形和胚胎-胎仔致死性，但可见骨化延迟、胎仔体重下降、隱睾发生率略有增加[7]。在母体毒性剂量可见重吸收、窝仔数减少、胎仔体重下降。因此，对于特殊人群临床决策要充分权衡利弊。

3.肝肾功能不全人群的使用

奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄，利托那韦主要经肝胆系统清除。轻度肾损伤（eGFR ≥ 60 至<90 mL/min）无需调整剂量，中度肾损伤患者（eGFR ≥ 30 至<60 mL/min），给药频率不变，奈玛特韦剂量减半，而利托那韦不需调整。重度肾损伤（eGFR<30 mL/min）患者不建议使用本品。轻度、中度肝损伤（Child Pugh A 级和B 级）肝损伤患者无需调整本品剂量。因无重度肝损伤患者研究，临床使用应充分权衡利弊。

4. 合并其他疾病治疗时的注意事项

高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病、器官移植患者是COVID-19死亡的高风险因素。这些患者常常服用抗心律失常、抗血小板和降脂药物等时，因此与帕克斯洛韦存在有临床意义的相互作用，治疗中权衡充分评估用药的风险[8]。奈玛特韦是人P-gp和 CYP3A 的底物，同时奈玛特韦主要由 CYP3A4 代谢，能可逆性地抑制 CYP3A4 和MDR1。利托那韦是 CYP3A和CYP2D6的底物。CYP3A4的诱导剂能降低奈玛特韦和利托那韦的血浆浓度而降低本品的疗效;CYP3A4的抑制剂可升高奈玛特韦/利托那韦的浓度。帕克斯洛韦与高度依赖 CYP3A 进行清除的药物（如胺碘酮、普罗帕酮、康奈非尼、福坦替尼、伊布替尼、来那替尼、维奈克拉等）联用时，其血浆浓度升高会导致危及生命的不良反应。强效 CYP3A 诱导剂（如利福平、卡马西平，苯巴比妥，苯妥英、阿帕他胺）会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，导致治疗失败。因此，高危人群在使用CYP3A4的底物、抑制剂和诱导剂，应该高度注意血药浓度变化带来的风险，及时调整给药方案，包括中断治疗或者降低给药剂量的措施[9， 10]。

5.帕克斯洛韦的安全性

帕克斯洛韦短时间应用安全性良好，不良反应轻度，主要为消化道不良反应和神经系统的不良反应。在2224人群中的一项研究表明，不良反应（与安慰剂组比）为味觉障碍（6% vs 1%），腹泻（3% vs 2%），高血压（1%vs <1%）和肌痛（1% vs <1%）[1， 11]。

帕克斯洛韦作为一个获得紧急使用许可的药物，临床应用的资料仍然有限，在临床实践中密切关注患者使用的情况，做好安全性和疗效评价，做好药学监护。

References

[1] Paxlovid. 2012. Bethesda （MD）.

[2] Lamb YN. Nirmatrelvir Plus Ritonavir： First Approval. Drugs. 2022 .

[3] Hammond J， Leister-Tebbe H， Gardner A， et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk， Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 .

[4] Mahase E. Covid-19： Pfizer’s paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness， company reports. BMJ. 2021. 375： n2713.

[5] Reina J， Iglesias C. [Nirmatrelvir plus ritonavir （Paxlovid） a potent SARS-CoV-2 3CLpro protease inhibitor combination]. Rev Esp Quimioter. 2022 .

[6] Choi JH， Lee YH， Kwon TW， Ko SG， Nah SY， Cho IH. Can Panax ginseng help control cytokine storm in COVID-19. J Ginseng Res. 2022 .

[7] Catlin NR， Bowman CJ， Campion SN， et al. Reproductive and developmental safety of nirmatrelvir （PF-07321332）， an oral SARS-CoV-2 M（pro） inhibitor in animal models. Reprod Toxicol. 2022. 108： 56-61.

[8] Nappi F， Iervolino A， Avtaar Singh SS. Molecular Insights of SARS-CoV-2 Antivirals Administration： A Balance between Safety Profiles and Impact on Cardiovascular Phenotypes. Biomedicines. 2022. 10（2）.

[9] Salerno DM， Jennings DL， Lange NW， et al. Early clinical experience with nirmatrelvir/ritonavir for treatment of COVID-19 in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2022 .

[10] Mikus G， Foerster KI， Terstegen T， et al. Oral Drugs Against COVID-19-Management of Drug Interactions With the Use of Nirmatrelvir/Ritonavir. Dtsch Arztebl Int. 2022. （Forthcoming）.

[11] Saravolatz LD， Depcinski S， Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir： Oral COVID Antiviral Drugs. Clin Infect Dis. 2022 .