江苏省医疗机构中药制剂标准提高主要问题分析及建议

摘要：目的  规范江苏省医疗机构中药制剂质量标准，保障医疗机构中药制剂的安全、有效和质量可控。方法  基于江苏省医疗机构中药制剂标准提高过程中问题的整理和归纳，从而对医疗机构中药制剂质量研究提出相关建议。结果  标准提高前中药制剂品种质量标准项目表述不规范，质量控制指标单一，标准提高后整体控制大幅提高。结论 在今后的工作中，医疗机构应加强质量标准的安全性、完整性和适用性，以促进医疗机构中药制剂质量的良性发展。

关键词：医疗机构;中药制剂;质量标准;标准提高

【中图分类号】 R283 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--01

医疗机构中药制剂是指在中医药理论指导下，医疗机构根据长期临床使用有效、安全的固定处方配制的制剂，一般具有临床疗效确切、用药相对安全、临床使用方便等特点。医疗机构中药制剂的研制与使用有利于保持发挥中医药特色与优势，能够有效继承名老中医专家的临床经验，有利于推动中医药的继承与创新。江苏省医疗机构中药制剂历史悠久，部分制剂标准制定时间较早，当时的技术水平和质量标准要求与现今存在较大差距，质量标准过低将不利于衡量医院制剂的质量，也会影响监督管理的成效。江苏省药品监督管理部门于2014年发布了《关于做好江苏省医疗机构制剂标准提高工作的通知》1，标志着江苏省医疗机构制剂标准提高工作正式开展，工作按照“科学规划、分类实施、分步推进、稳定可控”的原则，首批开展部分安全性风险大及妇科、儿科用医疗机构制剂标准提高，截至2020年底，共有122个中药制剂品种提升了质量标准。本文主要对江苏省医疗机构中药制剂质量标准的现状进行了分析，对比这122个中药制剂提高前后的质量标准，重点分析在提高过程中遇到的主要问题，从而给医疗机构在中药制剂质量标准研究与制订过程中给予相关建议，以促进医疗机构中药制剂的健康发展。

1  江苏省医疗机构制剂标准提高工作情况

由于医疗机构的研发能力及重视程度较药品生产企业有较大差距，且主动提高质量控制水平，持续改进优化产品结构的意愿较低，造成了医疗机构制剂质量标准处于落后状况，鉴于此，江苏省药品监督管理局下达了医疗机构制剂标准提高总体任务，开展标准提高工作，增强质量标准的先进性、科学性、规范性，提升江苏省医疗机构制剂质量，确保公众用药安全有效。为了确保标准提高工作顺利进行，江苏省局起草了《江苏省医疗机构制剂标准提高工作申报资料要求》、《江苏省医院制劑标准提高复核技术要求》等文件。各医疗机构负责具体品种的起草工作，完成后由所在地市药品检验机构进行复核，复核完成后由江苏省药品监督管理局审评中心从名称、处方、制法、鉴别、含量测定等方面进行综合审审定，最后由江苏省食品药品监督检验研究院专家进行审核，充分发挥各自专业优势。

自开展标准提高工作至今，共有122个中药制剂品种进行了标准提高。包括全省11个地市，38家医疗机构，标准提高任务中各地市地域任务量分布较为均衡，品种最多的前三个地市是南京、徐州、南通，共占任务总量的47.4%。

2  医疗机构中药制剂质量标准中存在的主要问题

中药制剂质量标准是品种注册后的法定文件，是制剂配制、质量控制、临床使用的依据，其内容通常包括制剂名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能主治、用法用量、注意、规格、贮藏、有效期等内容。下面对比这120个中药制剂提高前后的质量标准，重点分析在提高过程中遇到的主要问题，从而给医疗机构在中药制剂质量标准研究与制订过程中给予相关建议。

2.1  名称

122个医疗机构中药制剂，其中39个在标准提高过程中，根据《中成药通用名称命名技术指导原则》要求，规范了制剂名称，占比为33%。审定过程中【名称】项存在的主要问题为：部分制剂名称与上市药品重名，造成同名异方的产生。如“健儿消食口服液”，与中国药典收载的制剂重名，但处方组成与用量与其不同，申请单位未进行名称的修订，另一主要存在的问题为部分制剂名称存在夸大疗效，如“特效防疹散”采用了夸大、自诩、不切实际的用语。

2.2  处方

122个医疗机构中药制剂，其中76个在标准提高过程中，规范了处方项，占比为64%。审定过程中【处方】项存在的主要问题为：部分制剂的处方量制定不合理，如“退热合剂”，制剂的处方量按150L进行折算，未按1000单位（g、mL、粒、片等）的成品制成量来进行折算，另一主要存在的问题为部分制剂未按照中国药典要求，规范药味名称，如“小儿开胃健脾口服液”，申请单位未按照中国药典要求，规范药味名称，如“淮山药”应改为“山药”，“白术（炒）”应改成“麸炒白术”等。

2.3  制法

122个医疗机构中药制剂，其中108个在标准提高过程中，修订了制法项，占比为91%。审定过程中【制法】项存在的主要问题为：部分品种原批准标准无制法项，提高过程中根据制剂实际生产工艺，制定了制法项;另一主要存在的问题为制法项仅需概况生产的关键工艺过程，而申请单位制定的制法项过于繁琐，如部分制剂品种，将药材的清洗、浸泡相关工艺及参数均列入了制法项。

2.4  鉴别

122个中药制剂提高后均增订了相关君药、臣药的薄层鉴别项，占比100%，18个生粉入药的品种，建立了显微鉴别项，占比15%。审定过程中【鉴别】项存在的主要问题为：

2.4.1  方法学研究专属性试验设计不合理  部分品种如“儿咳合剂”，鉴别项为鱼腥草的薄层鉴别，从提供的薄层色谱可见，疑似阴性有干扰，申请单位未能研究优化提取层析等条件，制订科学的鱼腥草薄层鉴别方法;另如“益肺合剂”，制备的阴性对照样品虽然按制剂工艺制备，但样品处方仅包含了制剂所用的辅料，未能包含其他药材，故无法评价方法的专属性。

2.4.2  鉴别方法过于繁琐  部分品种如“育胎合剂”，处方中续断薄层鉴别供试品溶液的制备方法为“取本品15mL，加硅藻土15g，研匀，置烘箱中烘干至粉末状（60℃），加正丁醇50mL，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1mL使溶解，作为供试品溶液”，供试品溶液制备方法繁琐复杂，由于本制剂为液体制剂，可采用加正丁醇直接振摇提取进行供试品溶液的制备。

2.4.3  所用展开剂含有毒性溶剂  部分品种如“清咽喉口服液”展开剂选择含有毒性溶剂“苯”，文献报道长期反复接触低浓度的苯可引起慢性中毒，对神经系统、造血系统造成损害，妊娠期妇女长期吸入苯会导致胎儿发育畸形和流产，国际癌症研究中心已确认苯为人类致癌物。申请单位可选择“甲苯”经对比试验，如结果无差异，可代替展开剂中的“苯”，以降低毒性。

2.5  含量測定

122个医疗机构中药制剂，其中42个在标准提高过程中，增加了采用高效液相色谱法测定相关药材的含量，占比为35%。部分品种针对处方中毒性药材（如细辛、马兜铃），建立了含量测定方法，并制定了合理的含量限度范围。审定过程中“含量测定”项存在的主要问题为：

2.5.1  未针对处方中的相关毒麻药材进行含量测定研究  部分品种如“宣肺止咳合剂”，处方中含有毒麻药材麻黄，有文献报道使用麻黄的严重不良反应包括神经过敏、头晕、睡眠困难、胃痛、呼吸困难、不规则心跳，心血管、中枢神经兴奋等，本品为儿童用药，申请单位未对麻黄的含量测定方法进行研究。

2.5.2  含量限度制定不合理  部分品种如“金荞麦合剂”，申请单位仅根据三批样品的检测结果，将含量测定限度制定为本品每1mL含金荞麦以表儿茶素计，应不得少于21.0μg，未根据样品制剂工艺金荞麦药材中表儿茶素的转移率，并同时结合制剂稳定性考察，积累样品含量测定测定数据，积累样品含量测定测定数据，制定合理的含量限度。

2.5.3  含量测定方法学研究资料不完善  部分品种如“儿感宁口服液”，含量测定采用 HPLC法，方法学验证未进行不同型号仪器或色谱柱等方面的耐用性考察，导致三批样品自检含量均为0.75mg左右，复核单位含量测定结果含量均为1.2 mg，起草单位与复核单位含量测定结果差距过大。

3  对医疗机构中药制剂质量研究的建议

医疗机构研制的中药制剂主要来源于经典名方或医疗机构的协定处方、临床经验方，已具有较长时间的临床应用基础，安全性和有效性已得到实践证实，但这并不意味着相关研究工作的减少以及申报资料要求降低，本文结合上述在标准提高过程中遇到的主要问题，针对医疗机构中药制剂研制过程中质量研究方面建议如下：

3.1  坚持保障公众用药安全的原则

标准提高后医疗机构中药制剂质量控制虽有很大提升，但仍有部分制剂未针对处方中的毒麻药材增订质控项目及限度要求。医疗机构制剂虽然具有区别于上市药品的特点，但其核心属性仍然为药品，必须坚持把公众用药安全放在首位，坚持安全、有效、质量可控的原则，在研制中应特别注重处方中毒麻药材的质量控制，建立相对严格的质量标准，切实保障药品质量安全，从而维护公众健康。

3.2  建立合适的质量评价指标和评价方法

标准提高后医疗机构中药制剂均增订了相关君药、臣药薄层鉴别项，但增订含量测定项的品种，仅占比31%，仍有大部分制剂标准未建立含量测定项。中药制剂虽然多为复方，所含成分复杂，很难确定某一化学成分是用药的唯一有效成分，有些尚不一定能与中医疗效完全吻合，但是药物的疗效必定有其物质基础，申请单位应以临床功效为导向，选择与功能主治及活性相关的专属性成分作为含量测定的指标，并尽可能采用多成分或多组分的检测方法，建立相应的质量评价指标和评价方法，同时根据药材转移率，结合稳定性考察，制定合理限度要求，是非常必要的。

3.3  注重申报资料中质量方法学研究的完善性

在标准提高的过程中，审定的常见问题为增订的质控标准方法学研究资料不齐全、不完善。申请单位在研究制定质控项目，并针对质控项目进行方法学验证时，应按照中国药典要求以及相关技术指导原则进行研究，其中薄层鉴别方法学研究应包括专属性试验、耐用性试验，含量测定方法学研究应包括专属性、准确度、精密度、线性与范围、耐用性。特别需要指出的是，部分申请单位出于条件、资金、场地的限制，方法学考察未能包含耐用性试验，往往导致同批次样品自检结果与市所复核结果差异较大，给测定方法的合理性评价带来困难。

参考文献：

[1]江苏省食品药品监督管理局，关于做好江苏省医疗机构制剂标准提高工作的通知。[EB]2014-01-29.

作者简介：潘文，男，助理研究员，从事专业：药品技术审评