能利用免疫系统治疗肿瘤吗

杨冬

传统治疗恶性肿瘤的方法主要是手术、化疗和放疗“三板斧”。在很多癌症的治疗过程中，这“三板斧”确实达到了不错的治疗效果。很多早期癌症，仅通过手术切除就可以被治愈，但对于大多数癌症患者来说，手术后还可辅以化疗或者放疗，通过结合多种疗法，实现较高治愈率或控制率。不过，对于某些特定恶性肿瘤以及一些晚期癌症患者，传统治疗方法的治疗效果并不能令人满意。病人虽然进行了各种治疗，但是最终仅延长了几个月的寿命。因此，更有效的癌症治疗方法是目前生物医学界持续探索的方向。

黑色素瘤是一种较为特殊的恶性肿瘤，它是一类起源于皮肤黑色素细胞的恶性肿瘤，一般认为和紫外线照射有一定关系。很多黑色素瘤是从黑痣恶变过来的，这也往往给某些带有较大较多黑痣的人士带来长久的心理压力。这种肿瘤的一个特点是非常容易转移。当患者的黑色素瘤还处于早期时，一般可以通过手术切除而治愈，但是一旦转移（常转移到脑部），患者就只有很短的预期寿命了。不过，医学史上也有少量记录显示，某些晚期黑色素瘤病人会出现肿瘤自行消退的现象，说明至少在这些病人体内，免疫细胞在特定情况下是可以有效清除肿瘤细胞的。然而，长期以来，医学界并没有找到有效手段激发免疫细胞以实现肿瘤的免疫清除。

2015年，美国前总统卡特被诊断患有黑色素瘤，医生发现他的肿瘤已经转移到了肝脏和大脑。根据传统认知，卡特应该已经进入生命的末期了。当时，默沙东制药公司刚刚研发出一种新药——帕博利珠单克隆抗体（帕博利珠单抗），该药物的作用是解除人体内的一种免疫抑制机制，从而激活免疫细胞的抗肿瘤作用。帕博利珠单抗并不是万能抗癌药物，它对黑色素瘤也就只有10%～20%的有效率。在卡特这个特定病例中，这种药物显然是非常成功的。通过药物、手术和放疗，最终卡特体内的肿瘤完全消失了。卡特直到今年还在世，再过几个月就可以庆祝98岁生日了。

肿瘤治疗领域的突破

帕博利珠单抗的诞生是肿瘤治疗领域革命性的突破。与帕博利珠单抗差不多同期诞生的还有另一种抗体药物——纳武单抗。这两种药物都是抑制PD-1的治疗型单克隆抗体。PD-1是在人体免疫细胞上表达的一类蛋白。这类蛋白可以和表达在人体其他细胞上的PD-L1和PD-L2蛋白结合，从而导致免疫抑制。这个机制在人体中非常重要，因为过度激活的免疫细胞同样会导致严重的疾病。在正常情况下，免疫反应必须被严格控制，而诸如PD-1之类的蛋白质分子起着调节免疫反应的作用，所以被称为“免疫检查点”。

不过，这个机制也可以被肿瘤细胞利用。很多恶性肿瘤细胞的表面可以表达PD-L1，这样就可以维持一个免疫抑制的环境，从而防止自己被免疫细胞杀死。帕博利珠单抗和纳武单抗都能够结合PD-1，并且抑制它的功能。这等于解除了肿瘤细胞抑制免疫的“武装”，使免疫细胞恢复了攻击肿瘤细胞的能力。

最初，PD-1抗体药物仅在治疗黑色素瘤中取得了比较大的成功，后续研究表明，这种抗体对其他恶性肿瘤也有效果（比如肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、直肠癌等），因此其适用范围不断扩大。不仅如此，目前除了上文介绍的两种药物外，全球各个制药公司也推出了其他版本的针对PD-1或者PD-L1的单抗药物，其中也包括多个中国制药公司的产品。

除了PD-1，另一种重要的免疫检查点是CTLA4。同样，通过单克隆抗体抑制CTLA4也是一种有效的肿瘤治疗方法。我们能否同时抑制这两个免疫检查点？这样是否可以更好地达到激活免疫细胞的效果？

目前，临床实验确实提供了一定的证据支持这个策略。比如，有初步研究表明，如果将抑制CTLA4的伊匹单抗与抑制PD-1的纳武单抗并用有可能使晚期黑色素瘤患者获得比单独使用上述药物更高的生存率。

构建免疫细胞

除了通过抑制免疫检查点来激活免疫细胞外，是否能构建一种免疫细胞直接攻击癌细胞呢？在人体内，T细胞在免疫调节和免疫杀伤上发挥着核心作用。部分T细胞可以攻击那些在细胞表面呈现非自身抗原的细胞。通常情况下，呈现这些抗原意味着细胞已经被病毒感染（所以表面呈现来自病毒的抗原）。杀死这些细胞，人体就可以有效控制病毒感染。通过改造T细胞，我们也可以让它們为治疗恶性肿瘤做出贡献。

为了改造T细胞，科学家利用技术手段在T细胞表面表达了一个嵌合抗原受体（一种蛋白）。嵌合抗原受体是指该蛋白的细胞外部分是一个抗体的一部分，专门识别某个与癌细胞相关的抗原，而其细胞内的部分是一个特定的用来激活T细胞的蛋白结构。那么，当这个T细胞的嵌合抗原受体发现癌细胞并且与其表面的抗原结合后，它就会被激活并且杀死该癌细胞。除了直接杀伤外，这个T细胞还可以通过释放细胞因子激活肿瘤附近的其他免疫细胞，从而产生更为广泛的效果。通过这种改造，科学家就能专门“制作”一个针对特定癌症的免疫细胞。这种细胞叫作CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞。

CAR-T技术目前在治疗特定恶性肿瘤疾病中已经取得了初步成功。目前这方面的主要进展都是针对来自血液的恶性肿瘤的。大部分CAR-T技术利用能识别CD19的抗体作为其嵌合抗原受体的细胞外部分。CD19是一种广泛表达于大多数B细胞、恶性B细胞的白细胞分化抗原，在某些淋巴瘤和白血病的肿瘤细胞的表面上有大量表达。所以，识别CD19的CAR-T细胞可以有针对性地攻击这些肿瘤细胞。2021年，我国的医疗人员利用阿基仑赛注射液成功治疗淋巴瘤。阿基仑赛注射液的有效成分就是能识别CD19的CAR-T细胞，是复星凯特公司从美国制药公司吉利德引进的技术，并且在国内本地化生产的药物，也是中国第一个批准上市的CAR-T药物。国际上的治疗经验表明，CAR-T药物对于治疗白血病和特定的淋巴瘤效果非常好，有效率达到80%以上，而且对于某些淋巴瘤患者可以实现近一半的长期生存率。但是，这项技术目前最大的限制因素是极其高昂的价格。由于CAR-T细胞必须利用病人的免疫细胞进行单独制备，所以无法像其他药物（包括抗体药物）那样由制药公司预先生产，导致其生产成本非常高。我国本地化生产的阿基仑赛，一次治疗费用为120万元，显然不是大多数人可以接受的。

那么，是否可以将CAR-T技术与免疫检查点抑制结合起来使用呢？如果这个方法可行，一方面可以通过CAR-T细胞来杀伤肿瘤细胞，另一方面则通过抑制免疫检查点来防止免疫细胞被肿瘤细胞抑制。这样是否可以获得更好的治疗效果呢？现在，研究者提出的一个思路是，通过进一步改造CAR-T细胞，使之可以自行分泌PD-1抗体，但这方面的研究目前尚处于探索阶段。

利用免疫系统治疗恶性肿瘤有一个重要的潜在优点——免疫系统具有“记忆力”，即免疫记忆。当人体产生对肿瘤的免疫后，无论是通过解除免疫检查点的抑制还是通过引入CAR-T细胞，体内都有可能产生针对特定肿瘤抗原的记忆细胞。这与人们患过某些传染病后会长期具有对该病的免疫力是一个道理。所以，使用免疫疗法进行治疗的晚期恶性肿瘤病人，有可能形成长期的针对该肿瘤的免疫力，长期控制恶性肿瘤，从而达到“治愈”的效果。美国前总统卡特的病例可能就属于这个范畴。这是免疫疗法相对化疗或者其他靶向药物的一个重大优势。

针对肿瘤的免疫疗法前景广阔，但是完全展示它的潜力还需要解决一些关键问题。首先，目前免疫疗法适用的恶性肿瘤范围有限。其次，免疫疗法的价格比较高，CAR-T药物可谓“天价”，抑制免疫检查点的抗体药物同样非常昂贵。最后，这些疗法在很多情况下有效率并不高，比如很多利用PD-1抗体的临床实验的有效率仅为10%左右。另外，有很多肿瘤最后也会对此类疗法产生抗药性。所以，降低价格，提高有效率和适用范围以及克服抗药性都是目前免疫疗法研究领域的主要着眼点。