半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病患者临床效果观察▲

袁林 郭士琨 刘永生

商丘市第一人民医院血液内科，河南省商丘市 476100

急性髓系白血病(AML)是由髓系原始细胞克隆性增生所导致的髓系肿瘤，患者大多出现骨髓造血功能受抑和白血病细胞增殖浸润表现[1]。临床上对AML患者主要以诱导缓解化学药物治疗为主，其中HAG、CAG和IAG均为常用的预激方案，但采用单一预激方案治疗的临床效果并不理想，且长期用药可增加患者非血液不良事件的发生风险[2-3]。阿扎胞苷可促进异常分裂细胞快速凋亡，是临床治疗骨髓增生异常综合征患者的常用药物。为探讨半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗AML患者的临床疗效以及对生存期、非血液不良反应事件等的影响，本研究选取150例患者进行了治疗观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2020年12月我院收治的AML患者150例作为研究对象。纳入标准：符合AML的诊断标准[4]；预计生存期≥3个月；患者及家属签署治疗研究知情同意书。排除标准：合并其他血液系统疾病；合并免疫系统疾病；合并重要脏器功能障碍；合并其他恶性肿瘤；精神或意识障碍；对本研究治疗药物不耐受，无法完成治疗。采用随机数字法将纳入研究的患者分为观察组和对照组，每组75例。对照组患者男43例、女32例；年龄21～72岁，平均(45.26±5.26)岁；法、美、英分型(FAB分型)[5]M1 11例、M2 40例、M4 17例、M5 5例、M6 2例；平均美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分(2.07±0.34)分。观察组患者男39例、女36例；年龄23～70岁，平均(46.34±4.98)岁；FAB分型M1 9例、M2 42例、M4 16例、M5 7例、M6 1例；平均ECOG评分(2.17±0.28)分。两组患者的性别、年龄、FAB分型等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予标准剂量HAG/CAG/IAG方案治疗。HAG方案：高三尖杉酯碱(HHT，杭州民生药业有限公司)静滴，1 mg/m2，1次/d，d1～d14使用；阿糖胞苷(AraC，辉瑞制药有限公司)皮下注射，10 mg/m2，1次/12 h，d1～d14使用；粒细胞集落刺激因子(GCSF，成都蓉生药业有限责任公司)皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d1～d14使用。CAG方案：阿柔比星(Acla，深圳万乐药业有限公司)静滴，20 mg/m2，1次/d， d1、d3、d5、d7、d9使用；AraC、GCSF同HAG方案。IAG方案：去甲氧柔红霉素(IDA，南京正大天晴制药有限公司)静滴，10 mg/次，1次/d，d1、d4、d8、d11使用；AraC、GCSF同HAG方案。

1.2.2 观察组 给予阿扎胞苷联合半量HAG/CAG/IAG方案治疗。阿扎胞苷(四川汇宇制药股份有限公司)皮下注射，75 mg/m2，1次/d，d1～d7使用。半量HAG方案：HHT静滴，1 mg/m2，1次/d，d4～d10使用；AraC皮下注射，10 mg/m2，1次/12h，d4～d10使用；GCSF皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d4～d10使用。半量CAG方案：Acla静滴，10 mg/m2，1次/d， d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。半量IAG方案：IDA静滴，5 mg/m2，1次/d，d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。

1.2.3 疗程 治疗2周为1个疗程，每个疗程后停药2周再进行下一个疗程，两组患者均治疗2个疗程。治疗期间，需严密监测患者的血细胞及体征变化情况，同时给予保肝护胃等常规支持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗2个疗程后，参考文献[6]评价两组患者的临床疗效。完全缓解(CR)：患者症状体征完全消失，血象、骨髓象基本恢复正常；部分缓解(PR)：患者症状体征明显好转，血象、骨髓象有所好转，但并未完全恢复正常；未缓解(NR)：患者症状体征及造血功能均无明显好转，甚至恶化加重。治疗总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.3.2 外周血细胞及免疫功能 分别于治疗前、治疗2个疗程后，采两组患者空腹静脉血6 mL，采用血常规测定仪进行中性粒细胞计数、检测血红蛋白(Hb)水平、进行血小板计数(PLT)，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。

1.3.3 非血液不良事件 比较两组患者治疗期间感染、恶心呕吐、肝肾功能损害等非血液不良事件的发生情况。

1.3.4 存活情况 治疗结束后，采用门诊、电话等形式随访患者1年，比较两组患者的1年存活率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以%表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的近期疗效比较 治疗2个疗程，观察组患者的治疗总有效率(92.0%)显著高于对照组(80.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的近期疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的外周血细胞及血红蛋白水平比较 治疗前，两组患者的中性粒细胞计数、Hb以及PLT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程后，两组患者的中性粒细胞计数、Hb以及PLT水平均显著升高，观察组患者的水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的外周血细胞及血红蛋白水平比较 (n，x±s)

2.3 两组患者治疗前后的免疫功能比较 治疗前，两组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个疗程后，两组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均显著降低，但观察组患者的水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后的免疫功能比较 (n，x±s)

2.4 两组患者的非血液不良事件发生情况比较 治疗期间，观察组患者发生感染1例、恶心呕吐3例、肝肾功能损害1例；对照组患者发生感染4例、恶心呕吐6例、肝肾功能损害3例。观察组患者的非血液不良事件发生率(6.67%)显著低于对照组(17.33%)，差异有统计学意义(χ2=4.040，P=0.044)。

2.5 两组患者的1年存活率比较 治疗结束后1年内，观察组患者存活69例，对照组患者存活64例。观察组患者的1年存活率(92.0%)高于对照组(85.3%)，但差异无统计学意义(χ2=1.659，P=0.198)。

3 讨 论

急性髓系白血病(AML)属造血系统髓系原始细胞克隆性恶性增殖性疾病，患者发病大多与其环境因素、遗传背景等有关[7]。HAG、CAG和IAG方案是临床治疗AML患者的常用预激方案，主要通过诱导AML相关细胞增殖分化，从而加强化疗药在细胞周期中对AML细胞的杀伤作用，同时促进粒细胞成熟，缩短骨髓抑制时间[8-9]。但大剂量HAG/CAG/IAG方案可能会损伤AML患者免疫功能，增加患者非血液不良事件的发生风险，而采用小剂量HAG/CAG/IAG方案治疗AML患者又难以取得预期疗效[10]。阿扎胞苷属胞嘧啶核苷类药物，是骨髓增生异常综合征以及急性非淋巴细胞性白血病患者的常用治疗药物，其对黑色素瘤、乳腺癌等恶性肿瘤患者也有一定疗效[11]。

在本研究中，对照组患者采用标准剂量HAG/CAG/IAG方案治疗，观察组患者采用半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗。结果显示，治疗2个疗程后，观察组患者的治疗有效率显著高于对照组，中性粒细胞计数、Hb水平、PLT水平均显著高于对照组，提示半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗AML患者的临床疗效更为显著，可更有效地改善患者的造血功能。赵洪国等[12]报道，阿扎胞苷可直接影响机体细胞DNA合成，对处于分裂周期的AML细胞具有杀伤作用，提升较高危骨髓增生异常综合征患者的临床疗效。罗秋莲等[13]报道，阿扎胞苷还可抑制DNA甲基转移酶活性，促进低甲基化DNA形成，调节造血干细胞分化和增殖的关键基因，改善老年AML患者的造血功能。治疗2个疗程后，观察组患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均显著高于对照组，观察组患者的非血液不良事件发生率低于对照组，提示半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗对AML患者免疫功能的损伤较小，同时还能降低患者非血液不良事件的发生风险。半量HAG/CAG/IAG方案中的各化疗药物剂量及用药时间均有减小，可在一定程度上降低化疗药物对正常器官和系统的损伤。疗程结束后随访患者1年发现，观察组患者的1年存活率略高于对照组，但差异无统计学意义，这可能与随访时间较短有关，因此半量HAG/CAG/IAG方案联合阿扎胞苷治疗对AML患者长期生存的影响还有待进一步深入研究。