硫酸沙丁胺醇的生产工艺研究

薛允宁，胡小燕，韩洋

（沈阳新马药业有限公司，辽宁 沈阳 110102）

硫酸沙丁胺醇[1-3](Albuterol sulfate)，商品名：舒喘灵，由英国葛兰素公司开发,1968年首次上市,1988年在我国注册。虽然是老品种药物，但至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20 位之前。

硫酸沙丁胺醇属于强效速效的肾上腺β2受体激动剂[4-6],能选择性作用于支气管平滑肌上的β2受体，产生较快的支气管扩张作用,用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛,具有很好的疗效。

硫酸沙丁胺醇化学名为2-[(叔丁氨基)甲基]-4-羟基-3-羟甲基-苯甲醇硫酸盐，结构式如下所示：

虽然目前硫酸沙丁胺醇的合成路线很多[7-9]，但是这些路线都存在着工艺陈旧，收率低，难纯化，或者存在剧毒，加压氢化等高危反应。因此开发出新的硫酸沙丁胺醇[10-11]合成工艺路线对企业和社会都会有重要意义。

国内郑玉梅[12-14]等开发的工艺路线比较具有现代工业化生产意义。以水杨醛和酰氯为原料经 傅克酰基化得到4-溴乙酰基水杨醛、4-氯乙酰基水杨醛,经缩合、水解、成盐同浴反应转化成 5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐,再经硼氢化钾-氯化锌协同还原生成沙丁胺醇,再与硫酸成盐制得硫酸沙丁胺醇。

本文即是在此基础上对工艺条件及参数进行优化，特别是将丙酮/无水碳酸钾体系，应用于氢化还原步的后处理中，实现高效去除影响产品质量的各种盐类物质，并将含硼酸酯类的杂质络合物水解，降低产品硼含量，确保产品达到原料药使用标准。

考虑到傅克反应的质量可控性差，增加原料药申报备案杂质研究难度，在保证合规性的前提下，本文直接以5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛为起始物料进行硫酸沙丁胺醇的合成。具体工艺路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：DF-101s 集热式恒温加热磁力搅拌器、低温反应浴槽、安捷伦1260 液相色谱仪。

试剂：5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛，质量分数≥99% 购于武汉瑞景盛医药科技有限公司，其他物料及试剂均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司。

1.2 合成工艺

1.2.1 化合物5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐的制备

向1 L 三颈反应瓶中加入异丙醇400 mL，搅拌下，加入5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛100 g(0.411mol)，冷却体系至10 ℃以下，缓慢滴加叔丁胺90.2 g(1.23 mol)，滴加完毕后，油浴加热，搅拌升温至45 ℃，保温搅拌2 h，缓慢滴加浓盐酸122.2 g，滴加完毕，室温搅拌反应16 h。反应完毕，布氏漏斗过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，50 ℃，真空干燥4 h，干燥得83.8 g，淡黄色固体，收率75.0%，HPLC 质量分数98.0%以上。

1.2.2 化合物1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇的制备

向1 L 三颈反应瓶中加入乙醇800 mL，搅拌下，加入5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐80 g(0.294 mol)，冷却体系至10 ℃以下，分批缓慢加入硼氢化钠27.8 g(0.736 mol)，加毕，室温搅拌16 h。反应完毕，布氏漏斗过滤，滤液浓缩至干。加入丙酮400 mL，无水碳酸钾50 g，油浴加热回流搅拌1 h，反应完毕，室温搅拌1 h，布氏漏斗过滤,滤液蒸馏浓缩至干。再加入乙醇300 mL，室温搅拌析晶3 h，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤滤饼，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得60.2 g 化合物沙丁胺醇，白色固体，收率85.5%，HPLC 质量分数99.0%以上。

1.2.3 化合物硫酸沙丁胺醇的制备

向1 L 三颈反应瓶中加入乙醇500 mL，纯化水50 mL，搅拌下，加入沙丁胺醇50 g(0.209 mol)，油浴加热，升温至50 ℃，缓慢滴加浓硫酸10.5 g(0.105 mol)，滴加完毕，冷却至10 ℃以下，保温析晶3 h。反应完毕，布氏漏斗过滤，少量乙醇洗涤滤饼，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得53.6 g 化合物 硫酸沙丁胺醇，白色固体，收率89.0%，HPLC 质量分数99.5%以上。

2 结果与讨论

2.1 缩合成盐步骤工艺条件及参数的考察

该步反应，5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛与叔丁胺在加热过程中，生成席夫碱副产物杂质，制备成盐酸盐的形式，可以有效避免该杂质的生成，席夫碱的C=N 亚胺结构在酸性环境中是不稳定的，会进一步分解为原来的醛基结构，如下图所示。

将中间体制备成盐酸盐，既可以提高该步中间体的稳定性和产品质量又可以增加产品收率。

并且本文对该步工艺参数进行了优化，重点考察了反应溶剂异丙醇的用量，对该步中间体收率和质量的影响，结果如表1所示。

表1 反应溶剂异丙醇用量考察

根据实验结果可知，当异丙醇的用量为4.0 倍时，为反应最佳溶剂用量，中间体的收率和质量都能够得到保障。

2.2 氢化还原步骤工艺条件及参数的考察

2.2.1 氢化还原试剂的选择

考察几种氢化还原试剂体系对产品转化率的影响，设计每种氢化还原试剂体系与中间体的当量比都为2∶1 时，利用高效液相色谱跟踪反应，保温反应16 h，HPLC 液相法测定反应转化率,结果如表2所示。

表2 氢化还原试剂体系考察

根据实验结果可知，采用单一的硼氢化钠氢化还原体系，可以得到较好的转化率，并且，避免氯化锌类路易斯酸的使用，可以有效降低工业化后的环保压力，减少三废的处理费用，提高经济性。

2.2.2 还原试剂当量比的考察

在确定了氢化还原试剂体系后，本文重点考察了，硼氢化钠的当量比对产品的收率和质量的影响，当硼氢化钠与中间体当量比分别为2∶1、2.5∶1、3.0∶1 时，产品收率与质量如表3所示。

表3 氢化还原试剂当量比的考察

根据实验结果可知，硼氢化钠与中间体的当量比对产品的收率与质量都有一定影响，综合考虑工业成本，当量比为2.5∶1 时，为最佳反应条件，中间体产品的质量和收率都可以有保障。

2.3 硫酸成盐步骤工艺条件及参数的考察

硫酸沙丁胺醇为易溶水化合物，成盐反应时，一定比例水的存在，是为了将少量盐清除，使产品达到原料药使用要求，含量符合中国药典标准（不得少于98.0%）。因此，本文考察了水的用量比例，对产品收率和含量的影响，结果如表4所示。

表4 反应溶剂水用量考察

根据实验结果可知，产品的收率与含量都受到影响，虽然乙醇∶水体积比为12∶1 时，产品收率较高，含量也符合药典标准，但是，含量结果太接近下限值，增加以后工业化多批次生产的含量不合格风险，因此，综合考虑，溶剂体积比为10∶1 时，为最佳反应条件，产品的收率和含量都有保障。

3 结 论

为优化工艺参数，提高产品质量和收率，本文选择对相关步骤反应条件进行了考察与分析，考察了反应溶剂异丙醇的用量、氢化还原试剂的当量比、成盐反应水的溶剂比例等。采用单一的硼氢化钠氢化还原体系，并利用丙酮/无水碳酸钾体系，实现高效除盐，除杂质的目的，保障了产品的质量和收率。

本文所述合成工艺条件温和，反应过程简单，反应条件容易控制，安全可行，适合工业化生产。