自体脂肪移植治疗瘢痕的研究进展

刘晶 欧阳华伟

[摘要]皮肤受损伤或者感染后，局部会产生炎症反应，炎症因子促进成纤维细胞增殖及分泌胶原而形成瘢痕。瘢痕不仅可能引起疼痛、瘙痒等症状，还有可能影响外观，关节部位的瘢痕甚至会影响正常运动功能。目前，瘢痕的常用治疗方法有瘢痕内药物注射、放射治疗、压力疗法、光电治疗及手术治疗等，这些方法各有优缺点，人们对瘢痕的治疗方法仍在探索中。自体脂肪移植是将自体抽吸所得的脂肪，经过提纯处理后，植入治疗受区的一种方法，自体脂肪移植具有安全，简单，成本低和易于获得等优点。由于吸脂技术及提纯技术的提升，自体脂肪移植在整形外科领域得到了广泛的应用。研究发现脂肪组织、脂肪干细胞（ADSCs）及其分泌的细胞因子对瘢痕的治疗有积极作用，目前已成为一种有前景的治疗方法，现回顾近年文献，将自体脂肪移植治疗瘢痕的研究进展综述如下。

[关键词]自体脂肪移植;瘢痕;脂肪干细胞;基质血管部分

[中图分类号]R619+.6    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）04-0178-04

Research Progress of Autologous Fat Transplantation in the Treatment of Scars

LIU Jing，OUYANG Huawei

（Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University，Changsha 410005，Hunan，China）

Abstract：Local inflammation will occur after the skin is injured or infected， Inflammatory factors promote the proliferation of fibroblasts and secret collagen to form scars.Scars may not only cause symptoms such as pain and itching， but may also affect appearance. Scars on joints may even affect normal motor function.At present，the commonly used methods for curing scars include drug injection，radiation therapy， pressure therapy， laser therapy，and surgical treatment.These methods have their own advantages and disadvantages.People are still exploring the treatment of scars.Autologous fat transplantation is a method of purifying the adipose tisssue obtained from liposuction and implanting it into the recipient area.Autologous fat transplantation has the advantages of safety，simplicity，low cost and easy availability.Due to the improvement of liposuction technology and purification technology，autologous fat transplantation has been widely used in plastic surgery.Studies have found that adipose tissue， adipose derived stem cells and cytokines their secreted have a positive effect on the treatment of scars，autologous fat transplantation have become a promising treatment method. Now we review the literature in recent years and summarize the research progress of autologous fat transplantation in the treatment of scars.

Key words：autologous fat transplantation; scar; adipose derived stem cells; stromal vascular fraction

脂肪移植技術应用于临床已有百余年的历史。Coleman改良了获取、纯化、移植脂肪的技术，尽量保持脂肪组织细胞活性及组织结构的完整性，提高了脂肪移植的存活率，Coleman技术使得脂肪移植在整形美容领域广泛应用[1]。2008年，Yoshimura K等报道了细胞辅助脂肪移植技术（Cell-assisted lipotransfer，CAL），CAL技术是将分离的脂肪组织和富含ADSCs的基质血管部分（Stromal vascular fraction，SVF）混合，将其共同移植到受区[2]，有研究表明，SVF中含有37%血液来源细胞、35% ADSCs、15%内皮细胞及其他细胞[3]，临床实践证明，CAL技术减少了传统自体脂肪移植的并发症，提高了移植脂肪的存活率。2013年，Tonnard[4]首次提出Nanofat的概念，将获取的脂肪组织通过机械乳糜化脂肪后得到纳米脂肪，Nanofat富含脂肪干细胞，还能通过27 G针头行真皮下精细注射，减少对受区的操作损伤。2016年，Yao[5]等将抽吸的脂肪第一次离心后去除肿胀液，然后机械乳糜化脂肪，第二次离心分离油脂后得到细胞外基质/基质血管部分凝胶（Extracellular matrix/stromal vascular fraction gel，ECM/SVF-gel）。这种方法破坏了大量脂肪细胞，去除了油脂，而不会损害SVF的关键成分[6-7]。有结果表明[8]，SVF-gel移植物的长期保留率明显高于Coleman脂肪移植物。

1  自体脂肪移植对瘢痕的治疗作用

脂肪移植物中的脂肪细胞和基质血管部分除了有组织填充和年轻化的作用外[9]，还能用于治疗瘢痕。自体脂肪组织在治疗瘢痕时可改善瘢痕质地，恢复组织体积，改善脱发区域的毛发生长，同时还能够松解瘢痕组织与深部组织的粘连。Jaspers等[10]对40例烧伤或皮肤移植术后的瘢痕患者行瘢痕内自体Coleman脂肪注射治疗，经过3.3个月的随访后，使用患者和观察者的瘢痕评估量表（Patient and observer scar assessment scale，POSAS）评估，发现瘢痕的色素沉着、厚度、柔韧性和面积大小得到了改善，瘢痕疼痛、瘙痒的症状也得到了缓解。Huang等[11]对13例伴有神经病理性疼痛的瘢痕患者进行Coleman脂肪移植，然后使用神经性疼痛症状量表（Neuropathic pain symptoms inventory，NPSI）来评估患者治疗前后的疼痛程度，结果发现患者瘢痕的疼痛水平较术前显著降低。Byrne等[12]对13例手部烧伤瘢痕患者行自体Coleman脂肪注射，发现患者手运动的活动度明显改善。Al-Hayder等[13]联合Z字改型和自体脂肪移植应用于烧伤后手掌瘢痕挛缩的患者，经过1年随访，患者瘢痕挛缩得到了改善，手掌功能恢复了正常。Klinger等[14]使用Coleman脂肪移植治疗了一例下睑瘢痕性外翻患者，功能和外观得到了恢复。在萎缩性瘢痕中，通常患处的皮肤附件，如皮脂腺及汗腺可能已经损伤或消失，Gu等[15]使用Nanofat治疗了25例面部萎缩性瘢痕患者，对术后标本进行免疫组织化学染色，结果观察到瘢痕组织中存在再生的皮脂腺和汗腺。杨晓楠等[16]使用医用三通管对获取的脂肪组织进行机械细化得到乳糜脂肪，对6例眼睑贴骨性瘢痕患者进行了乳糜脂肪注射，发现对上睑贴骨瘢痕性凹陷萎缩的治疗效果显著，乳糜脂肪不仅能够有效增加组织容量，改善瘢痕质地，还能提升皮肤弹性。Jan等[17]认为Nanofat经纱布过滤后ADSCs含量减少，他们使用未过滤的Nanofat来治疗面部瘢痕患者，结果发现瘢痕的色素沉着得到明显改善，取得了良好的临床效果。Wang等[18]对由透明质酸注射引起的2例鼻部瘢痕患者进行了2～3次SVF-gel瘢痕内注射，随访6个月后，发现SVF-gel可以通过精准的瘢痕内注射从而恢复组织容量和改善瘢痕质量，SVF-gel还可以恢复瘢痕的皮下脂肪组织。

凹陷性或萎缩性瘢痕存在皮下组织不足等特点，目前，临床上一般采用Coleman脂肪进行瘢痕下或皮下注射来恢复组织容量，而自体脂肪移植物的生物学效应是由于ADSCs的存在，通过移植和分化进行瘢痕重塑。但Coleman脂肪抽取的脂肪颗粒直径较大，难以通过细小针头进行瘢痕内注射，限制了其在增生性瘢痕治疗中的应用，Nanofat再通过机械乳化后存活的脂肪细胞已大量减少或消失，不仅可以达到瘢痕内精细化注射，由于Nanofat富含SVF，在改善外观如色素沉着方面效果更佳。当容量不足需要物理支撑是脂肪移植的主要原因时，通常选择颗粒脂肪移植以达到最终目的，相反，Nanofat更适合于提升美观效果。Nanofat感染、肉芽肿或脂肪囊肿等并发症的发生率较颗粒脂肪少。SVF-gel在凹陷性瘢痕治疗上取得了良好的临床效果，通过瘢痕内及皮下注射改善瘢痕质地和恢复组织容量，但SVF-gel的获取需要大量脂肪组织，凝集率较低，适合小面积瘢痕的治疗。

2  自体脂肪移植治疗瘢痕的作用机制

2.1 抑制胶原沉积和成纤维细胞增殖和迁移：增生性瘢痕在发展过程中经历增生期、消退期及稳定期，这与成纤维细胞过度分泌胶原的纤维化增殖过程有关。在早期的增生性瘢痕中，成纤维细胞和微血管的数量逐渐增加，其中转化生长因子β1（TGF-β1）是主要的致纤维化因子，能够促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，后者能分泌α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），参与创面收缩和瘢痕挛缩[19-20]。王斐等[21]通过乳糜脂肪移植在治疗增生性瘢痕方面获得了良好的效果，研究中作者使用高倍镜观察乳糜脂肪组织，发现已无存活的脂肪细胞，有学者认为，通过ADSCs来抑制纤维化增殖过程是治疗增生性瘢痕的重要方向[22]。Wang等[23]将SVF-gel注射于兔耳增生性瘢痕内，结果SVF-gel治疗组增生性瘢痕真皮中成纤维细胞的数量及I型胶原（Col-I）表达比对照组显著减少，说明SVF-gel减少了增生性瘢痕的纤维化程度。TGF-β/Smad信号转导通路与增生性瘢痕的形成密切相关，自体脂肪组织可以抑制TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3和Smad7的蛋白表达，减少细胞外基质蛋白Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、FN、α-SMA的含量，从而防止ECM沉积[24-25]。Chai等[26]推测ADSCs可能是通过抑制p38/MAPK信号通路，减少胶原沉积，抑制瘢痕形成。还有研究表明纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）在纤维化的进程中发挥了重要作用，ADSCs可以抑制PAI-1的表达，减少胶原蛋白的沉积[27]。

ADSCs可以抑制成纤维细胞的增殖和迁移[27-28]，李响等[29]通过实验进一步认为脂肪干细胞是通过抑制ERK/β-catenin通路来抑制瘢痕成纤维细胞增殖、迁移，并促进其凋亡。Lee等人认为SVF是通过下调基质金属蛋白酶-1（MMP1）的表达和抑制人真皮成纤维细胞（HDFs）迁移过程从而对胶原蛋白的合成进行调节[30]。欧令东等[31]则认为SVF-gel中含有的表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）能增加人成纤维细胞（HSF）迁移和增殖能力，可用于治疗凹陷性瘢痕。

2.2 改善缺氧微环境：病理性瘢痕的组织氧耗量增加，导致瘢痕内长期处于慢性缺氧状态，瘢痕中缺氧诱导因子 1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）可上调TGF-β的表达和激活TGF-β/Smad信号通路，促进胶原纤维沉积[32]。脂肪组织中富含脂肪细胞、脂肪干细胞、前脂肪细胞、巨噬細胞和内皮细胞，这些细胞不仅起到容积支持的作用，而且还分泌与再生密切相关的细胞因子，这些细胞因子可能刺激血管内皮细胞增殖，并加快血液循环，提高瘢痕组织中氧气和营养供给，从而改善瘢痕质地[33]。Maijub等[33]将人SVF移植到小鼠皮下，在显微镜及血管定量分析后显示在一定浓度下小鼠皮下血管网形成加快，血管密度增加，说明SVF细胞群具有血管生成潜力，可为治疗组织缺血缺氧提供细胞来源。Zhang等[34]发现将人SVF-gel移植到小鼠缺血性皮瓣后，皮瓣的血管生成细胞因子VEGF和bFGF的表达增多，这表明SVF细胞具有较强的旁分泌功能。Lin发现间充质干细胞（MSC）是由内皮细胞充当旁分泌介质，在旁分泌血小板衍生生长因子BB信号途径下驱动并调节再生能力，早期的血管内分泌支持使脂肪移植物存活率升高，改善基质细胞的功能[35]。以上研究提示，脂肪移植物中的生长因子通过血管生成作用，改善缺氧微环境，在治疗瘢痕方面发挥重要作用。

2.3 抑制炎癥反应：增生性瘢痕的网状层中含有炎性细胞，组织中促炎因子上调，炎症过度或持续时间过长会加重病理性瘢痕的形成。SVF可以通过免疫抑制和抗炎作用减少肥大细胞和肌成纤维细胞的数量，减少瘢痕形成[36]。Wang[23]等认为SVF-gel能降低促炎细胞因子白细胞介素（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，提高抗炎细胞因子IL-10的表达，增加SVF中M2巨噬细胞（CD206+）数量，减少真皮层中巨噬细胞的浸润并降低IL-6和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的mRNA表达，起到抑制炎症反应的作用[37]。动物实验证明，ADSCs能使NF-kB磷酸化来抑制环氧合酶-2（COX-2）、微粒体前列腺素E合酶-1（mPGES-1）的表达，下调相关趋化因子和白三烯（LT）-B4水平来抑制白细胞的迁移，减少髓过氧化物酶活性，该酶催化过氧化氢和氯离子生成次氯酸等强氧化剂，在炎症过程中会造成组织损害[38]。瘢痕形成是对损伤的病理反应，在炎性反应过程中，许多炎症反应细胞包括巨噬细胞能产生基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMP），MMP是病理条件下瘢痕重塑过程的关键因素，MMPs/TIMPs失衡会导致ECM过多，导致瘢痕形成[39]。Wang等将瘢痕组织置于人脂肪干细胞培养基（ADSC-CM）培养后发现，瘢痕组织中TIMP1明显减少，瘢痕组织中Col-I含量降低，说明ADSC-CM能够有效抑制增生性瘢痕成纤维细胞中与纤维化相关的因子，重塑细胞外基质（ECM）[27]。Ma等[40]认为ADSCs的抗炎作用可能和ADSCs分泌的肝细胞生长因子（HGF）有关，HGF已被证实是一种能减少胶原纤维合成和炎性反应的生长因子，具有抑制纤维化的作用。新近研究表明，自体脂肪移植治疗瘢痕病理性疼痛的机制可能与自体脂肪组织的抗炎作用有关[41]，脂肪组织中ADSCs分泌的细胞因子，如：IL-10能够抑制炎症细胞因子的产生[12]，进而缓解瘢痕疼痛。

3  展望

自体脂肪可以改善瘢痕的厚度、质地及颜色，同时可以改善疼痛、瘙痒等症状，其作用机制包括抑制瘢痕中胶原沉积和成纤维细胞增殖、迁移;通过血管生成作用，改善瘢痕的缺氧微环境;脂肪干细胞分泌多种细胞因子，抑制炎症反应。自体脂肪移植在瘢痕治疗中的潜能巨大，随着临床的不断应用而逐渐成为一种有前景的瘢痕治疗方法，但还存在一些局限性，术后脂肪的保留率是影响移植后效果的重要因素。因此，往往需要进行反复多次手术才能达到满意效果。除了脂肪获取、制备技术和供体，受体部位的考虑之外，不同的辅助移植策略可以提高脂肪移植物的存活率。这一过程的核心是血管生成，因为它提高了移植物长期生存的能力，通过富集生长因子和脂肪干细胞来进行脂肪移植可能有助于提高移植脂肪的存活率。此外，脂肪移植术后可能出现水肿、血肿、感染、皮肤坏死及脂肪液化等并发症，甚至导致手术失败。目前，自体脂肪移植对不同时期、不同类型瘢痕的治疗效果有待进一步确定。以上这些因素造成了一定程度的不确定性，很多学者因为它的不可预测性，甚至对其安全性也产生了一些怀疑。临床决策不应仅仅受到基础科学研究的影响，需要更多的临床研究才能得出结论。随着脂肪移植技术的进一步发展，将有更新的脂肪移植技术和更多的脂肪组织衍生物面世，相信在今后的基础研究和临床实践中，我们能够完全阐明自体脂肪移植治疗瘢痕的机制。

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[收稿日期]2021-08-04

本文引用格式：刘晶，欧阳华伟.自体脂肪移植治疗瘢痕的研究进展[J].中国美容医学，2022，31（4）：178-181.