MRI阴性药物难治性癫痫的外科治疗及疗效不佳危险因素分析

黄 军，杨子茵，陈 靓，高安亮

(成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院神经外科，四川 成都 610057)

MRI阴性药物难治性癫痫(medical intractable epilepsy，MIE)是神经外科医师所面临的棘手问题之一。既往大量的临床研究都已证实，MRI阳性的MIE能取得更好的远期癫痫控制率[1,2]。每一位MIE患者在做术前评估时，MRI对于外科医生决定是否手术、采取何种手术方式以及预估术后远期疗效等方面都具有极其重要的价值。对于MRI阴性MIE患者，术前评估还可以根据PET或颅内电极监测(intracranial electroencephalogram，IEEG)结果来确定致痫病灶，争取更好的术后癫痫控制效果[3～5]。我们在临床工作中发现这两种评估方式都能有效指导致痫灶切除手术。但这些患者的术后疗效如何文献中报道较少。本研究回顾性分析我院神经外科2004年1月至2018年1月收治的44例MRI阴性MIE患者，术后定期随访且随访时间超过3年，探讨这类患者的手术疗效及术后疗效不佳的相关危险因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2004年1月至2018年1月我院收治的MRI阴性MIE患者44例，纳入标准：①患者均为药物难治性癫痫，即所有患者均于我院癫痫门诊经历正规的抗癫痫药物(AEDs)治疗超过两年，且仍有癫痫反复发作，并对患者生活、工作和学习等方面造成严重影响；②癫痫术前评估中MRI结果为阴性；③所有患者均于我院神经外科行癫痫病灶切除术，术后定期随访，随访时间超过3年，且患者均知情同意。排除标准：①术后因疾病或其他原因失访的患者；②因智力障碍、精神异常、神经心理异常等原因无法完成正常随访的患者。44例中男27例，女17例，年龄(19.9±1.4)岁，起病年龄(11.8±1.3岁)，病程(8.0±1.0)年。15例患者存在明确病因，其中高热惊厥9例，脑缺氧6例。该研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 术前定位长程视频脑电图(video electroencephalogram, VEEG)主要用于监测患者发作时的临床表现，发作间期和发作期的脑电改变，用以确定是否为癫痫发作，癫痫发作类型以及异常脑电起源的大致区域。典型的异常脑电表现为连续或散发的尖波，棘波，尖、棘慢波，多棘慢波，连续的快波或慢波。本组患者中，单侧放电24例，双侧放电20例。从发作类型来看，简单发作17例，复杂部分性或继发全面性发作共27例。共21例患者行IEEG定位致痫灶，均发现典型的癫痫波，其中双侧电极置入15例。剩余23例患者经PET定位致痫灶，典型的表现为葡萄糖低代谢改变。

1.3 手术方式本组44例患者均于全麻下行切除性手术治疗。21例IEEG阳性患者根据电生理定位行切除术，23例PET阳性患者还需利用术中皮层脑电图(electrocorticogram, ECoG)确定最终的切除范围。对于涉及重要功能皮层的患者，根据术中ECoG或颅内电极监测结果，以尽可能保留功能区皮质为目的对致痫皮层行最大程度切除。致痫灶完全切除标准：①术中ECoG或IEEG确定无异常放电皮质残留；②术后复查脑电图提示原有的癫痫波消失；③术后神经影像学提示可疑的致痫病灶无残留。

1.4 随访及疗效评估所有患者于我院癫痫门诊及电话随访，随访时间超过3年。术后2周复查基准脑电图和神经影像学资料，以后每3～6个月复查脑电图，根据术后癫痫控制情况调整药物种类和剂量。根据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类标准， Class1～2代表术后癫痫控制，Class3～6代表术后癫痫仍有发作。对于仍有癫痫发作的患者，详细询问有无自行停药、断药、不规律服药、熬夜及疲劳等诱发因素，可再行相关的脑电及神经影像检查以寻找原因，调整药物治疗方案以及评估再手术的可能性。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，采用非参数检验。采用Logistic多因素回归分析术后疗效不佳的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术及术后疗效本组44患者中预估有26例达到致痫灶完全切除。术中发现多脑叶受累患者25例(56.8%)。术后共17例患者出现颞侧视野缺损，伴短期记忆缺失7例，轻度偏瘫2例。术后病理结果发现胶质细胞增生37例，局灶性皮层发育不良6例，结节性硬化1例。术后随访时间3～9年[(5.3±0.2)年]，术后前5年Class1～2患者占比分别为75.0%(33/44)，68.2%(30/44)，52.3%(23/44)，46.3%(19/41)，50.0%(18/36)。随访最后一年，Class1～2的患者共22例，占比50%。

2.2 癫痫发作与癫痫控制患者的临床资料比较癫痫发作与癫痫控制患者的VEEG定侧、致痫灶定位、多脑叶受累和致痫灶切除程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、致痫危险因素、起病年龄、发作类型、发作频率及病程长短等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 癫痫发作与癫痫控制患者的临床资料比较 [n(%)]

2.3 MRI阴性MIE患者预后不佳的Logistics多因素分析结果显示，致痫灶定位和多脑叶受累是切除性手术治疗MRI阴性MLE患者术后疗效不佳的危险因素(均P<0.05)。见表2。

表2 MRI阴性MIE患者预后不佳的Logistic多因素分析

3 讨论

3.1 MRI阴性MIE患者术前评估特点在神经电生理方面，术前评估手段主要为VEEG，然而对于双侧放电、复杂起源的MIE患者则需要安置IEEG才有可能精准定位。由于IEEG只能监测皮层表面致痫灶，因此对于深部起源的MIE患者仍然束手无策。随着立体定向脑电图的出现，致痫灶电生理定位才得到了进一步完善[6～8]。在影像学技术方面，随着如PET、SPECT、脑磁图、高分辨率MRI等技术的进步，事实上也解决一部分传统意义上MRI阴性MIE患者术前影像学评估的难题[9，10]。本组44例MRI阴性MIE患者中，IEEG和PET检查仍然是术前评估和致痫灶定位的主要方式。

3.2 MRI阴性MIE患者的手术疗效切除性手术仍然是现阶段MIE治疗的最有效方法，不仅能使约70%患者获得稳定的远期疗效，而且可以提升患者的生活质量以及降低的癫痫发作所带来的严重并发症[11,12]。本组44例患者中，远期癫痫控制率为50%，术后前5年分别有75.0%、68.2%、52.3%、46.3%和50.0%的患者无癫痫发作。相比于MRI阳性MIE患者，本组术后癫痫控制情况稍差，且术后癫痫较早复发。既往的临床研究指出，MRI阳性MIE患者术后1年有效率78%，术后5年有效率74%，术后10年有效率72%，远期疗效十分稳定[13]。即使是癫痫控制率相对较差的多脑叶癫痫患者，术后前3年癫痫控制率分别为85.7%、69.0%、61.9%[14]。由于既往MRI阴性MIE患者多选择药物治疗，药物治疗期间临床发作频繁，颅内致痫灶易泛化等诸多因素，因此手术疗效相对较差也在情理之中。

3.3 术后癫痫控制不佳的相关危险因素本研究发现致痫灶定位与患者术后疗效不佳密切相关，因此PET阳性为保护性因素。既往许多临床研究都已证实MRI阴性PET阳性的患者经切除性手术都能取得比较满意的癫痫控制。Carla等[2]将46例MRI阴性PET阳性患者与147例MRI阳性颞叶癫痫做对比，结果发现两组患者术后2年和5年的癫痫控制情况无差异。另外一篇文章也指出MRI不能发现微小的皮质发育不良，结合PET阳性结果能更好地指导切除手术，提升术后癫痫控制率[15]。Capraz等[16]报道了24例MRI阴性PET阳性MIE患者，与117例MRI阳性患者相比，两组患者术后两年癫痫控制率均在80%左右。因此，对于MRI阴性PET阳性患者应当早期行切除性手术治疗，以争取更好的术后癫痫控制效果。另一方面，虽然本次研究未将44例患者分为PET组和IEEG组进行对比，但多因素Logistic结果我们可以推论：PET阳性患者术后癫痫控制率优于IEEG阳性患者。

多脑叶受累是本研究发现的另一个危险因素。既往研究发现，在成年人中单纯的颞叶癫痫手术效果最佳，长期随访结果也最稳定。然而，当致痫病灶累及到多个脑叶时，手术疗效则相对欠佳[17]。我们之前发表的临床研究也发现，多脑叶癫痫患者术后远期更容易出现癫痫发作，术后每年复发率为8%左右[14]。本组44例患者中25例为多脑叶癫痫，占比56.8%，明显高于一般的颞叶癫痫患者。

在切除性手术过程中既要尽可能扩大切除致痫皮层的范围，又要尽可能保留功能区皮质，因此当重要功能皮层受累时则无法做到完全性切除。致痫灶部分切除一直以来都是很多癫痫患者术后控制不佳的危险因素[1,2,11]。然而，本次研究发现致痫灶部分切除并不是术后疗效不佳的危险因素。不同于以往影像学阳性癫痫患者的临床研究，本组有21例患者是通过IEEG定位，这部分患者术前影像学为阴性，故无法通过术前、术后影像学对比来更准确评估切除程度。还可能有其他混杂因素会影响切除程度的判断。这可能就是MRI阴性MIE患者所具有的独特之处。

综上，虽然MRI阴性MIE患者的治疗较为棘手，但切除性手术仍然是目前非常有效的方式之一。PET阳性的术前评估作用更佳，而PET阴性和多脑叶受累的患者术后疗效不佳可能性更大。本研究也存在自身的局限性，如单中心、小样本、术前评估条件有限、纳入及排除标准、手术方式差异、术后调药方法、术后随访等混杂干扰因素造成可能偏移，故有待多中心随机对照研究进一步的证实。