联合血清人附睾分泌蛋白4、血管内皮细胞生长因子、白细胞分化抗原147检测在肺癌诊断及淋巴结转移监测中的价值

杜炜玮，段 铮，胡 斌

(河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州450002)

肺癌是常见的恶性疾病，发病率、死亡率较高[1]。肺癌早期多无特异性临床症状，导致临床早期诊断难度较大，患者5年生存率不超过20%[2]。因此，早期诊治对患者具有重要意义，可提高患者远期生存率。血清人附睾分泌蛋白4(HE4)在多种恶性疾病中呈高表达[3]。血管内皮细胞生长因子(VEGF)在肿瘤营养供给、生长过程中具有重要作用。白细胞分化抗原147(CD147)可诱导细胞基质金属蛋白酶诱导因子产生，促进肿瘤侵袭迁移[4]。HE4、VEGF、CD147单一检测在诊断肺癌及淋巴结转移的监测中存在一定局限性[5]。为探讨上述因子联合检测是否有助于提高其诊断价值，本研究通过对肺癌患者上述因子水平进行分析，旨在为临床诊治提供可靠意见。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年11月至2021年11月我院收治的112例肺癌患者。纳入标准：①均经手术或病理穿刺活检确诊；②既往无肺部手术史；③临床资料齐全；④未合并肺部其他疾病。排除标准：①术前行放疗、化疗等治疗者；②中途退出或死亡者；③妊娠期或哺乳期女性。男71例，女41例，年龄30～84岁[(48.69±11.05)岁]；淋巴结转移49例。选取同期健康体检者62例为健康组，男37例，女25例，年龄31～84岁[(49.11±10.85)岁]。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法所有受检者均空腹12 h以上，采集晨起空腹静脉血5 ml，以3000 r/min离心15 min，分离血清。电化学发光法检测HE4，酶联免疫吸附法检测VEGF、CD147。试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供。具体操作方法严格按照说明书进行。参考范围[6]：HE4<105 pg/L，VEGF<78 pg/ml，CD147<3.15 ng/L。

1.3 观察指标①比较两组HE4、VEGF、CD147水平。②分析肺癌淋巴结是否转移患者HE4、VEGF、CD147水平及影响淋巴结转移的因素。③分析HE4、VEGF、CD147对肺癌的诊断价值。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验；影响因素分析采用Logistic回归分析；绘制ROC曲线分析诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HE4、VEGF、CD147水平比较肺癌组HE4、VEGF、CD147水平均高于健康组(P<0.05)。见表1。

表1 两组HE4、VEGF、CD147水平比较

2.2 肺癌淋巴结是否转移患者HE4、VEGF、CD147水平比较转移组HE4、VEGF、CD147水平均高于未转移组(P<0.05)。见表2。

表2 肺癌淋巴结是否转移患者各因子水平比较

2.3 肺癌淋巴结转移的影响因素分析肿瘤直径、分化程度、胸膜侵袭、HE4、VEGF、CD147均是影响肺癌淋巴结转移的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 肺癌淋巴结转移的影响因素分析

2.4 HE4、VEGF、CD147对肺癌的诊断价值HE4、VEGF、CD147联合检测AUC、敏感度、特异度分别为0.913、0.825、0.820。见表4及图1。

表4 HE4、VEGF、CD147对肺癌的诊断价值

图1 HE4、VEGF、CD147诊断肺癌ROC曲线图

3 讨论

据WHO显示，近几年来，肺癌病死率仍高居不下，且有上升趋势[7]。我国每年死于肺癌的人数约60万人，肺癌发展至晚期时，患者远期生存率不高。早期诊治、及时发现病灶局部复发或转移是提高疗效、改善患者预后的关键。目前随着免疫学研究、分子生物学的进步与发展，肿瘤标志物在肺癌早期筛查、辅助诊断、预后复发转移等方面得以广泛应用[8，9]。

HE4是存在于人附睾组织中的肿瘤标志物，具有免疫保护的作用。HE4蛋白主要由5个外显子与4个内含子组成[10]。已有报道证实，HE4可评估肺癌临床疗效、预后复发与转移情况[11]。本研究中，与健康组比，肺癌组HE4水平更高，尤其是存在淋巴结转移的肺癌患者，与上述报道相符。通过Logistic回归分析发现，HE4是影响肺癌淋巴结转移的危险因素之一。但王英等[12]认为，HE4对肺癌淋巴结转移的影响无统计学意义，与本研究报道不符，推测与样本量、患者自身疾病史等因素可能有关。

VEGF属于一种促血管内皮细胞生长因子[13]。机体正常生理状况下，血管生成因子与内源性血管生成抑制因子处于平衡状态，血管生成受到抑制，VEGF无明显表达[14]。但在肿瘤、创伤等病理情况下，组织发生缺血、缺氧， 会导致VEGF水平异常增高。陈坚等[15]发现，VEGF在肺癌组织增殖、淋巴结转移过程中具有重要作用。本研究发现，VEGF在肺癌患者中明显增高，且其表达与淋巴结转移存在紧密联系。由此可见，肺癌患者在出现淋巴结转移时，由于癌细胞大量分泌的VEGF而引起患者血中VEGF表达增高，可能预示患者预后不良。

CD147是可通过多种途径诱导巨噬细胞产生基质金属蛋白酶的一种蛋白，可促进肿瘤细胞转移、侵袭[16]。最新报道发现，正常组织中，CD147的表达有限，但在恶性肿瘤中表达会明显增高，如肺癌、胃癌等[17]。本研究与上述报道相符，且通过对比有无淋巴结转移的肺癌患者发现，存在淋巴结转移者CD147水平更高，是影响肺癌淋巴结转移的因素之一，上述结果与近年来的相关报道相呼应[18，19]。如Janna等[20]对肺癌细胞株进行CD147基因沉默后发现，CD147基因沉默可降低癌细胞中β-catenin、MMP2、MMP9水平，进而抑制细胞增殖与迁移。此外，本研究还首次探究了联合HE4、VEGF、CD147检测对肺癌的诊断价值，结果显示，上述因子联合检测诊断肺癌的敏感性、特异性及AUC更高，与各指标单独检测比较差异显著。提示联合诊断可有效提高肺癌诊断效能的作用将进一步突显。