CalliSpheres载药微球经肝动脉化疗栓塞治疗难治性肝转移癌的近期疗效及安全性

于广计，刘 松，徐慧超，王庆东

(山东省临沂市肿瘤医院介入治疗科，临沂 山东 276000)

肝脏是实体肿瘤的常见转移部位，其中以消化道恶性肿瘤为主，对于不可手术切除的肝转移癌，尤其是化疗后进展或者不耐受化疗的患者，中位生存期仅为3～5个月[1]。瑞戈非尼等分子靶向药物应用于化疗后进展的结直肠癌肝转移患者，中位生存期也仅仅延长至7.7个月[2]，可见此类患者整体预后差。肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)是肝癌有效治疗手段，传统栓塞剂碘化油多不容易进入乏血供的转移性肝癌的供瘤动脉，导致疗效欠佳，且对肝功能影响较大，不适合弥漫性肝癌栓塞。载药微球-经肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting beads transarterial chemoembolization, DEB-TACE)不仅在治疗原发性肝癌上优于传统TACE，治疗不可切除的转移性肝癌亦展现出了良好的应用前景[3]。本研究观察应用CalliSpheres载药微球行DEB-TACE治疗难治性肝转移癌的近期临床疗效及安全性，旨在为难治性肝转移癌寻找一种可行有效的治疗手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年1月至2020年10月山东省临沂市肿瘤医院收治难治性肝转移癌患者46例，所有患者均获得病理学证实。对难治性肝转移癌定义如下(符合以下任何一项者即可)：①一般状态差，无法耐受外科手术或者局部消融治疗；②合并不可切除的肝外转移病灶,外科切除或者消融术后复发或者进展；③肝内转移病灶数目>5个，或弥漫性分布；④病灶邻近肝门部血管或胆管等重要结构不适合消融治疗；影像学提示肝内病灶轻度强化，血供差，c-TACE治疗效果差；⑤不耐受全身化疗或二线化疗后进展。排除标准：①不能有效控制肝外转移病灶者；②肝、肾功能不全，凝血功能障碍；③活动性感染，造影剂过敏；④KPS评分<70分，预计生存时间少于3个月。46例患者中男26例，女20例，年龄37～76岁[(56.2±7.9)岁]，KPS评分均>70分；肝功能Child 分级A级37例，B级(≤8分)9例。原发肿瘤：结直肠癌24例，胃癌5例，胆囊癌7例，乳腺癌4例，食管癌3例，胰腺癌2例，肺癌1例。所有患者肝内病灶数均≥3个，3～5个5例，>5个41例，其中弥漫多发者10例。病灶直径0.8～7.6 cm[(6.8±2.0)cm]。合并肝外转移22例，无肝外转移24例。所有患者均知情同意。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 所有患者均接受加载表柔比星或伊立替康的DEB-TACE治疗1～4次，均接受同一组医护人员实施的临床治疗与护理。患者术后常规给予止吐、止痛、保肝、补液支持等治疗；DEB-TACE治疗后结合患者病情、根据治疗需要进行化疗、靶向、免疫等联合治疗。所有患者在术后5～7天复查上腹部强化CT/MRI，以后每1～2月行上腹部增强CT/MRI以观察病灶大小、坏死程度及有无新发病灶。综合评估介入治疗效果以确定是否再次接受介入治疗。

1.2.2TACE治疗技术 常规股动脉穿刺置管后造影，观察肿瘤部位、大小、数目及肿瘤染色情况，微导管超选择后，将配置好CalliSpheres载药微球(规格：100～300 μm，加载表柔比星60 mg或伊立替康160～200 mg)缓慢栓塞至血流停滞，对于弥漫多发不能超选择者，导管头端置于肝固有动脉，避开胆囊动脉后，采用小量脉冲式注射载药微球至血流减慢。栓塞终点为肿瘤染色消失，肝动脉分支呈“枯树枝”状。对于造影后评估1支载药微球不能达到栓塞终点者，为降低患者经济负担，在载药微球加载药物后、应用适量等规格空白微球与之充分混合制成混合微球后再行栓塞至栓塞终点。

1.3 观察指标

1.3.1疗效评价 参照改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation in solid tumors, mRECIST)评价疗效[4]。完全缓解(CR)：CT或MRI显示所有目标病灶动脉期强化消失；部分缓解(PR)：目标病灶(动脉期强化显影)的直径总和减少≥30%；进展(PD)：目标病灶(动脉期强化显影)的直径总和增加≥20%，或出现新病灶；稳定(SD)：目标病灶(动脉期强化显影)的直径总和减少未达到PR或增加未达到PD。计算TACE术后2、4、6月的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)。ORR=(CR+PR)/总病例数×100%，DCR=(CR+PR+SD)/总病例数×100%；统计TACE术后患者12个月生存率。

1.3.2肝功能及肿瘤标志物 所有患者于术前、术后4、7、30天静脉采血提取血清，通过 CA-800C 全自动生化分析仪(山东博科科学仪器有限公司，鲁械注准20192220157)测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB) 水平。通过全自动电化学发光免疫分析仪(罗氏诊断产品(上海)有限公司，国械注进20173402266)检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)、糖类抗原125(CA125)。

1.3.3生命质量评价及不良反应 采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生命质量核心问卷(QLQ-C30版本3.0)进行评价[5]。共30个项目，包含5个功能子量表：躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能；3个症状子量表：疲乏、疼痛、恶心呕吐；一个总体生命质量子量表(QOL)和6个单项目：呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、 经济影响。功能和总体质量子量表得分越高越好，症状子量表和单项目得分越高越严重。以常见不良反应分级标准(CTCAE)5.0版[6]评价治疗相关不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 20．0软件包对数据进行统计分析。计数资料以例表示，正态分布计量资料以均数±标准差表示；非正态分布资料采用M(Q1，Q3)，各类资料分别采用卡方检验；配对t检验及秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评价46例患者共行128次DEB-TACE治疗，平均(2.78±1.02)次。TACE术后5～7天CT/MRI可见肿瘤明显坏死，无强化或残留部分轻度强化。随访12～22个月，12个月生存率为95.65%；基于影像学复查结果，依照mRECIST评价标准，评估介入术后2、4、6个月肿瘤治疗疗效见表1。典型病例见图1。

表1 不同时间点患者ORR及DCR情况 [n(%)]

图1 1例胆囊癌肝转移患者DEB-TACE治疗前后影像学改变 a：术前上腹部强化CT示肝内弥漫多发占位，动脉期可见肿瘤强化；b：术中造影示肝内弥漫性染色；c：术后造影示肿瘤染色消失，肝动脉分支呈“枯树枝”改变；d：术后2个月上腹部强化CT示肝内多个低密度密度影，动脉期无强化；e：术后4个月上腹部强化CT示肝内低密度病灶较前减少，动脉期无强化；f：术后6个月上腹部强化CT示弥漫性病灶基本消失，无异常强化病灶

2.2 血清肿瘤标志物比较DEB-TACE术后4天，CEA、CA199、CA724、CA125水平均显著低于术前(P<0.05)；术后7天、30天时CEA、CA199、CA724、CA125水平均显著低于术后4天，且术后30天低于术后7天，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同时间点血清肿瘤标志物水平比较

2.3 肝功能指标变化情况比较DEB-TACE术后肝功能指标ALT 、AST、TBIL与术前比较，在术后4天升高(P<0.05)，于术后7天恢复至术前水平(P>0.05)；ALB在术后4、7、30天与术前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 DEB-TACE前后肝功能指标变化情况比较

2.4 治疗前后生命质量评分比较首次介入治疗后2个月与术前相比，躯体功能、情绪功能、总体健康状况评分升高，疼痛、恶心呕吐、失眠和食欲减退评分降低(P<0.05)。见表4。

表4 46例患者DEB-TACE治疗前后生命质量评分比较 (分)

2.5 不良反应所有患者治疗期间未出现3～4级不良反应。1～2级不良反应包括发热、疼痛、恶心呕吐、乏力等。所有患者均有不同程度的发热，37.5～38.5 ℃，多在3～7 d内逐步缓解。1例患者出现直径约2 cm胆汁瘤，因无明显临床症状，给予抗感染、利胆、保肝治疗后逐步吸收。未出现异位栓塞、肝脓肿、胃肠道穿孔、肝肾功能衰竭等严重并发症。见表5。

表5 46例难治性肝转移癌患者DEB-TACE术后不良反应情况 [n(%)]

3 讨论

肝转移患者整体预后差，尤其是多发、弥漫性转移。外科手术仍是肝转移癌的有效治疗手段，术后5年生存率为30%～57%，受病灶大小、数量、位置及身体机能等因素影响，临床上仅有不到15%患者可获得根治性切除[7]。全身化疗是非手术治疗肝转移癌的传统治疗手段，经治疗后5年生存率不超过10%。作为局部治疗手段，射频消融主要适用于病灶数目不超过3个且最大直径<3 cm的肝转移癌，对于病灶大、数目多、临近重要结构时多因无法达到完全消融而影响疗效[8]。分子靶向药物可以显著改善肝转移癌患者预后，但基因突变及耐药问题导致靶向治疗亦不能让患者长期获益。因此，对于难治性肝转移癌即便实施多种手段的联合治疗也难以获得满意的临床效果。

肝转移癌供瘤血管往往纤细，肿瘤血供差，传统TACE时碘化油不易进入供瘤动脉，导致疗效不理想[9]。一项应用c-TACE治疗564 例结直肠癌肝转移的研究，首次TACE术后的平均OS仅为14.3个月[10]。90Y作为一种放射性栓塞微球，具有纯β射线的特性，在一些难治性肝转移瘤治疗中展现了良好的治疗效果。Xing等[11]在90Y放射微球栓塞治疗难治性黑色素瘤肝转移的临床研究中，与最佳支持治疗相比，可以延长患者生存期至15.1个月，但受病灶数目影响明显，多发者(>10个)中位OS仅为4.7个月。作为一种新型栓塞材料，载药微球具备栓塞肿瘤动脉和缓慢释放化疗药物的双重作用，DEB-TACE在转移性肝癌具有明显的优势，与传统TACE疗效相比，DEB-TACE治疗结直肠癌肝转移不仅肿瘤反应率高，不良反应率低，还能成为一种潜在的降期治疗手段[12]。Bonne等[13]应用DEB-TACE治疗神经内分泌肿瘤肝转移患者，短期随访PR率为93%,PD率为7%；中期随访PR率为58%，SD率为25%，PD率为17%，初步证明DEB-TACE治疗神经内分泌肿瘤肝转移安全有效，且肿瘤负荷并未影响TACE疗效。

载药微球的内径大小一直被认为是与疗效密切相关的因素，Tanaka等[14]研究认为越小微粒导致肿瘤坏死率越高，而且安全。目前治疗肝转移癌，微球直径以100～300 μm 最为常用，不同的载药微球，载药后体积会有不同的变化。CalliSpheres微球作为新型载药微球，在载药后体积会明显缩小，介入术中实际应用的内径小于100～300 μm的平均值，介入术后20天后化疗药物缓释后恢复原有直径，而这个变化过程成为封堵肿瘤血管越来越紧密的过程，延长了肿瘤血管再通时间[15]。

本研究应用CalliSpheres载药微球加载表柔比星或伊立替康治疗难治性肝转移癌显示出良好的近期疗效和安全性。在术后的肿瘤反应率上显示出较大优势。尤其对弥漫多发性转移瘤，既往传统TACE治疗效果不理想，DEB-TACE术后均可获得很好的肿瘤反应。本研究结果显示首次D-TACE术后1周内肝内转移灶可达到较好控制，术后6个月DCR仍可保持近90%，12个月生存率为95.65%。对肿瘤数目大于5个的多发、弥漫性肝转移患者，DEB-TACE优势更为显著，相当于进行全部肿瘤的“微球消融”，仅有轻度肝脏损害。本研究也显示术后并发症均在1～2级，多为一过性，对症治疗后大部分于1周内缓解。未出现肝脓肿、异位栓塞、肝性脑病等严重并发症。研究中，有26例患者DEB-TACE时应用了伊立替康，由于本研究选择剂量远低于常规推荐剂量，应用前并未常规进行UGA1G1检测，未观察到伊立替康相关的严重腹泻和骨髓抑制。同时，本研究观察了DEB-TACE治疗可改善难治性肝转移癌患者生活质量，可能与DEB-TACE有效控制肿瘤，降低肿瘤负荷有关。

对于难治性肝转移癌患者，如何提高肿瘤反应率，降低药物毒副作用，提高患者生活质量，给患者带来更大的生存获益，是需要长期进行的课题。DEB-TACE等局部手段联合靶向等全身性治疗可能会进一步改善此类患者的预后。总之，应用100～300 μm CalliSpheres微球行DEB-TACE治疗难治性肝转移是可行的，给此类患者提供了一种有效可行的治疗方案，与其他手段或者联合治疗方案比较，仍然需要进一步探讨。同时本研究受样本量的影响，进行大样本量的前瞻性临床研究也是必要的，从而进一步观察该方法的疗效和安全性。