吉西他滨+顺铂方案在晚期尿路上皮癌中的疗效及免疫指标水平变化、不良反应观察

王丽丽，景 硕，马 楠

(首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038)

尿路上皮癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，可发生于输尿管、膀胱、肾盂等各个部位，由于早期症状无特异性，疾病确诊时多属于中、晚期。研究表明，对于晚期患者，采取合适的治疗手段延长患者生存期限具有重要的临床意义[1]。目前多推荐尿路晚期上皮癌患者进行全身化疗，可抑制患者疾病恶性进展。但由于患者以老年人居多，治疗的同时需要考虑患者耐受性，治疗方案需要选择安全性高、毒副作用较小的保障性方案[2]。甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂(MVAC)为临床中常用的治疗方案，其有效率可高达70%，但不良作用较大，患者耐受性差，影响其临床使用价值[3]。如何在保障治疗效果基础上，减少不良反应、提高患者生活质量、改善预后是目前临床研究热点。本研究旨在分析吉西他滨+顺铂对尿路上皮癌的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2018年2月至2020年12月在本院治疗的93例晚期尿路上皮癌患者，纳入标准：①均经病理学诊断确诊晚期尿路上皮癌；②均为首次治疗； ③化疗前卡氏评分(KPS)>60分；④临床资料完整。排除标准：①合并心、肝、肾严重疾病；②存在治疗禁忌；③ 合并过敏性疾病、其他部位恶性肿瘤者；④不能正确表达或配合治疗者；⑤铂敏感者。根据治疗方式不同分为对照组41例和观察组52例。对照组中27例，女14例，年龄58～79岁，年龄为(66.58±2.77)岁，其中膀胱癌36例，肾盂癌3例，输尿管癌2例；观察组中男39例，女13例，年龄58～80岁[(67.31±2.47)岁]，其中膀胱癌45例，肾盂癌4例，输尿管癌3例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者或家属均签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法对照组采用MVAC方案化疗，第1、15、22 d甲氨蝶呤(国药准字H20113120，悦康药业集团股份有限公司)30 mg/m2静脉滴注；第2、15、22 d长春花碱3 mg/m2静脉滴注治疗；第2 d使用阿霉素30 mg/m2静脉滴注；第1、2、3 d使用顺铂(国药准字H20020273，贵州汉方制药有限公司)25 mg/m2静脉滴注，28 d为一个疗程。观察组采用吉西他滨+顺铂方案：在1、8 d时给予吉西他滨(国药准字H20113286，齐鲁制药有限公司)1000 mg/m2静脉滴注，30～60 min完成滴注；第1、2、3 d使用顺铂25 mg/m2行静脉滴注治疗。21 d为一个疗程。两组均治疗4个疗程。

1.3 观察指标①治疗效果评价：根据RECIST1.1版实体肿瘤疗效评价[4]，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)。客观缓解(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②生活质量评分：采用肿瘤患者生活质量(quality of Life, QOL)[3]进行评估，总分60分，得分越高代表生活质量越好。③T淋巴细胞亚群水平：治疗前与4个疗程后，抽取静脉血3 ml，离心处理后获得上清液采用酶联免疫法进行检测CD3+、CD4+和CD8+、CD4+/CD8+。④肿瘤标志物检测：在治疗前与治疗后4个疗程后，抽取静脉血3 ml，离心处理后获得上清液，使用全自动生化仪进行检测细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、β2-微球蛋白(β2-MG)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)。⑤不良反应：参照NCI-CTC3.0版化疗药物不良反应进行评估[5]。

1.4 统计学方法采用 SPSS 20.0软件，均数±标准差描述计量资料，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，并采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较两组ORR、DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组生活质量评分比较观察组QOL评分(43.26±2.16)分，高于对照组(35.19±2.41)分，差异有统计学意义(t=16.997，P<0.001)。

2.3 两组T淋巴细胞亚群比较观察组免疫指标水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组免疫指标水平治疗后明显降低，且低于观察组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后免疫指标比较

2.4 两组肿瘤标志物情况比较治疗后两组CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag均降低(P<0.05)，但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物情况比较

2.5 两组不良反应比较两组均未出现化疗相关的致死性反应，观察组粒细胞减少、贫血、肝肾功能异常发生率低于对照组(P<0.05)，粒细胞减少性发热、血小板、白细胞减少例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较 (n)

3 讨论

顺铂可与癌细胞的DNA形成交叉链，从而抑制癌细胞的转录、DNA复制，且对核蛋白与浆蛋白的结合也有抑制作用，可影响肿瘤分裂，具有较强的广谱抗癌作用[6]。顺铂类药物作为一线治疗可降低III～IV期肿瘤患者死亡风险，但其毒副作用较大。由于晚期的尿路上皮癌患者年龄较大，免疫状况不佳，MVAC治疗常对延长生存年限作用有限[7，8]。有学者尝试多种药物联合、高剂量化疗、靶向药物治疗、交替化疗等治疗方法，但在生存效益上均未明显获益[9，10]。吉西他滨是近年新发现的阿糖胞苷类抗代谢药，对肿瘤细胞DNA合成具有阻断作用，不仅其自身可达到抗肿瘤的目的，还能阻止被其它肿瘤药物所破坏的肿瘤DNA再次合成，目前在临床中广泛应用多种的实体肿瘤的治疗中，比如乳腺癌、非小细胞肺癌等[11]。近年来有研究表明吉西他滨单用在局部膀胱癌及转移性膀胱癌治疗中有效率可达28%[12]。

本研究中对尿路上皮癌晚期患者使用吉西他滨、顺铂联合治疗，观察组ORR、DCR与MVAC治疗效果相当，与以往研究结果一致[13]。化疗过程中，化疗药物在抑制癌细胞的同时可影响机体免疫，部分患者因免疫功能下降无法继续治疗[14，15]。因此治疗过程中在杀伤肿瘤细胞的同时要重视对患者免疫功能的保护。通过对两组免疫机制进行比较，发现观察组治疗前后T淋巴细胞亚群活性并无明显改变，对照组免疫指标的水平明显降低，且明显低于观察组，提示吉西他滨+顺铂对患者免疫功能影响较小，对提高治疗耐受性有积极意义。

肿瘤标志物在恶性肿瘤的发生、发展过程中具有重要的参考意义，是反映肿瘤细胞转化过程的特征性物质，对患者预后、疗效评估均有一定的临床意义[16]。CYFRA21-1为上皮起源的肿瘤细胞降解所释放出的一种物质，尤其在肾相关肿瘤中为高表达。研究发现，在膀胱癌患者化疗后CYFRA21-1水平明显降低[17]。SCC-Ag则是一种糖蛋白，在食管、肾、肺上皮细胞癌的胞质中存在，其在机体细胞质中表达水平与3级膀胱移行细胞癌的进展、复发存在密切的联系，对膀胱癌病程预测有积极意义[18]。β2-MG则是一种小分子球蛋白，在肿瘤患者癌细胞坏死后，β2-MG会随着循环进入到血液中，有研究通过前瞻性分析发现，膀胱癌患者血清及尿液中β2-MG水平明显高于正常人，且与患者病情转归密切相关[19]。本研究中，两组治疗后与治疗前比较CYFRA21-1、β2-MG、SCC-Ag水平均降低，但两组间比较并无差异，说明两种方法治疗均可使患者的相关肿瘤标志物表达降低，改善患者临床症状，获得一定的治疗效果。两组不良反应主要为骨髓抑制与消化道反应，均未出现治疗相关死亡，而观察组粒细胞减少、贫血、肝肾功能异常发生率低于对照组，与以往文献研究结果相符[20]，可能与顺铂使用剂量减少，且吉西他滨与顺铂均为广谱高活性细胞毒药物，药效机制不同，未叠加不良反应有关[21，22]。

综上所述，使用吉西他滨+顺铂治疗晚期尿路上皮癌疗效肯定，对患者免疫功能影响小，可提高患者生活质量，且不良作用较轻，具有一定临床使用价值。