麝香保心丸治疗冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者疗效观察

李昱璋，欧雅莉，张雅楠，金 超，龚 山，余国龙,2

(1.中南大学湘雅医院，湖南 长沙 410008；2.中医肝藏象湖南省重点实验室,湖南 长沙 410008)

近年来,我国冠心病发病率和病死率呈现上升趋势。2019年中国心血管健康与疾病报告表明≥15岁城市居民冠心病患病率为1.23%、农村居民为0.81%，冠心病现患患者高达1 100万，且冠心病病死率继续攀升，故冠心病防治现状不容乐观[1]。多项研究表明焦虑和抑郁与冠心病发生、发展与预后密切相关，冠心病患者并发焦虑、抑郁发生率分别高为26.1%～69.18%，28.68%～73.29%[2-4]；焦虑抑郁可使冠心病发生率增加50%，心肌梗死发生率增加35%，心源性死亡概率亦显著增加[5-6]。2014年美国心血管学会发表声明强调焦虑抑郁是冠心病独立危险因子，呼吁对冠心病患者进行焦虑抑郁评估，冠心病患者并焦虑抑郁应当同步诊治[7]。中医学坚持整体医学观，主张“心主血脉、心主神明”双心医学观。目前研究已经充分证实麝香保心丸治疗冠心病的疗效[8]。而且麝香保心丸治疗心脏神经官能症可显著改善患者焦虑和抑郁状态[9-10]。由此，推测麝香保心丸对冠心病心绞痛并焦虑抑郁状态双心疾病患者有独特的疗效。本研究采用随机、对照方法，观察麝香保心丸治疗冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1入选标准 ①冠脉造影至少一支冠脉狭窄>50%；②近4周有稳定型/不稳定型心绞痛发作，诊断符合2013欧洲心脏病学会(ESC)稳定型心绞痛诊断与治疗指南[11]和2007年中国《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[12]相关诊断标准；③广泛焦虑问卷7 项(GAD-7)评分5～14分，患者健康问卷-9项(PHQ-9)评分5～14分，轻、中度焦虑抑郁状态符合美国精神病学协会第5版《精神病诊断与统计手册》[13]诊断标准；④秉持自愿原则参与研究，签署知情同意书。

1.2排除标准 急性心肌梗死患者，严重心、脑、肾、肝等器质性疾病患者，精神病和严重认知功能障碍或已接受焦虑或抑郁药物治疗者。

1.3一般资料 收集2019年8月—2020年7月在中南大学湘雅医院心内科确诊为冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者240例，其中男100例，女140例。采用随机数字表将240例患者分为治疗组和对照组各120例，采用自制一般人口学资料表，收集患者包括年龄、性别、病程、既往病史、诊治过程等资料。本研究经中南大学湘雅医院临床医学科研伦理审查通过(201802022)。

1.4治疗方法 2组均按照2013欧洲心脏病学会(ESC)稳定型心绞痛诊断与治疗指南[11]和2007年中国《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[12]给予抗血小板、ACEI类药物、调脂、抗缺血等冠心病常规药物治疗，同时联合认知行为治疗和坦度螺酮[住友制药(苏州)有限公司，国药准字J20140020]口服(10 mg，每日3次)。治疗组加服麝香保心丸(组成:人工麝香、苏合香脂、蟾酥、人工牛黄、人参提取物、肉桂、合成冰片,由上海和黄药业提供,生产批号：180177),每次2丸,每日3次。对照组加服麝香保心丸安慰剂(由上海和黄药业提供,生产批号：170299)，每次2丸,每日3次。2组治疗疗程均为3个月。

1.5观察指标

1.5.1心绞痛情况 记录2组患者治疗前后每周心绞痛发作次数及加拿大心绞痛 CCSC分级(Ⅰ～Ⅳ级)[11]。

1.5.2舌下含服硝酸甘油每周用量 记录2组患者治疗前后舌下含服硝酸甘油每周用量。

1.5.3平板运动试验 治疗前后行次极量平板运动试验,记录2组患者运动平板试验阳性率、运动诱发心绞痛发生率、运动时间、心率恢复时间、运动后2 min ST段压低≥1 mm导联数及其ST段压低总和(∑ST)。

1.5.4焦虑抑郁症状 采用GAD-7中文版[14]评估广泛性焦虑症状程度，共7个条目，采用0(完全不会)～3(几乎每天)级评分，总分范围0～21分。采用PHQ-9中文版[15]评估抑郁症状程度，共9个条目，采用0(完全不会)～3(几乎每天)级评分，总分范围0～27分。

1.5.5心血管不良事件 每月门诊随访，观察患者有无急性心肌梗死、住院、冠脉介入或搭桥术及心性死亡、全因死亡等心血管不良事件发生。

2 结 果

2.12组研究完成情况 在治疗期间，治疗组2例心绞痛症状无缓解接受冠脉介入治疗，3例要求退出试验，试验完成率95.83%(115/120)；对照组1例发生急性心肌梗死，3例心绞痛症状无缓解接受冠脉介入治疗，3例要求退出试验，试验完成率94.16%(113/120)。2组完成试验患者性别、年龄、病程、疾病构成比和冠心病主要高危因素等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者一般资料比较

2.22组治疗前后心绞痛发作、硝酸甘油用量情况比较 2组患者治疗前心绞痛每周发作频率、舌下含服硝酸甘油每周用量、心绞痛CCSC分级情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后心绞痛每周发作频率降低，舌下含服硝酸甘油每周用量减少，心绞痛CCSC分级Ⅰ、Ⅱ级者比例增加，Ⅲ级、Ⅳ级者比例减少，差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗组治疗后心绞痛每周发作频率低于对照组，舌下含服硝酸甘油每周用量少于对照组，心绞痛CCSC分级Ⅰ、Ⅱ级者比例高于对照组，Ⅲ级、Ⅳ级者比例低于对照组，心绞痛CCSC分级改善至少1级者百分率高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者治疗前后心绞痛发作情况及硝酸甘油用量比较

2.32组治疗前后平板运动试验指标比较 2组治疗前运动平板试验各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后运动平板试验各指标均明显改善(P均<0.05)，且治疗组治疗后各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者治疗前后平板运动试验指标比较

2.42组治疗前后GAD-7与PHQ-9评分比较 2组治疗前 GAD-7、PHQ-9评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后GAD-7与PHQ-9评分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组治疗后GAD-7与PHQ-9评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者治疗前后GAD-7与PHQ-9评分比较分)

2.52组治疗后心血管不良事件比较 在随访期间，治疗组2例因心绞痛症状无缓解接受冠脉介入治疗，心血管不良事件发生率为1.71%(2/117)，对照组1例发生急性心肌梗死、3例心绞痛症状无缓解接受冠脉介入治疗，心血管不良事件发生率为3.42%(4/117)，2组心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义(2=1.56，P>0.05)。

3 讨 论

坦度螺酮是5-HT1A受体部分激动剂，主要通过选择性激动脑内广泛分布的 5-HT1A受体，抑制5-HT能神经系统的活动而发挥抗焦虑作用，同时还使5-HT1A受体产生显著性向下调节,从而产生抗抑郁作用[16-17]。坦度螺酮对焦虑抑郁疗效肯定，且安全性良好，多个国内指南推荐其治疗综合医院患者焦虑抑郁[18-19]。

麝香保心丸成分有苏合香、牛黄、麝香、人参、肉桂、冰片、牛黄及蟾酥，是一种纯中药制剂。成分中麝香、苏合香、蟾酥等有芳香开窍、理气散结作用;人参有益气扶正、培元固本功效,从而达到通补兼施、标本同治的效果。麝香保心丸对冠心病心绞痛治疗机制已得到基础与临床研究充分证实。基础实验研究显示麝香保心丸中的人参总皂甙、苏合香脂和冰片可增加心肌耐缺氧力，可降低心肌耗氧量和增加冠脉流量；蟾酥、牛黄可增强心肌收缩力；麝香能降低血压与心率，从而降低耗氧，并能非特异性地对抗异丙肾上腺素对心肌的兴奋作用；肉桂则能增加冠脉血流量[8，20]。麝香保心丸还可促进缺血心肌的血管新生，抑制动脉硬化斑块的血管新生，使动脉粥样硬化斑块趋向稳定并改善心肌缺血[21]。2012年的一项meta分析显示，对常规抗心绞痛治疗效果不满意的患者，加用麝香保心丸治疗，能显著减少冠心病心绞痛发作[22]。多项临床研究表明麝香保心丸除了能改善冠心病心绞痛外，还能减少患者硝酸甘油日耗量，显著改善静息心电图、心电图负荷试验ST段压低水平[8，23]。

本研究采用随机、单盲方法观察麝香保心丸对冠心病心绞痛并焦虑抑郁状态双心疾病患者疗效，2组均接受冠心病常规药物联合认知行为治疗和抗焦虑抑郁药物坦度螺酮治疗，临床观察指标选择较为客观的每周心绞痛发作次数、舌下含服硝酸甘油每周用量和心绞痛CCSC分级，同时进行运动平板试验，上述指标难以被观察者的主观干扰而影响其结果客观性。焦虑抑郁症状评估采用GAD-7、PHQ-9自评量表，两量表因其简洁和对焦虑抑郁诊断敏感性与特异性可靠，被国内外推荐应用于综合医院、特别是综合医院心内科对患者焦虑抑郁诊断与疗效评估[18-19]。

本研究结果表明，对冠心病心绞痛并轻中度焦虑抑郁状态患者加用麝香保心丸治疗可进一步增强冠心病心绞痛治疗疗效，减少每周心绞痛发作次数、舌下含服硝酸甘油每周用量，降低心绞痛CCSC分级级别，改善患者运动平板试验各指标。与此同时，麝香保心丸还可进一步改善患者并有的焦虑抑郁状态。推测其机制：①麝香保心丸进一步改善患者心绞痛症状，患者心绞痛症状好转有助于缓解焦虑抑郁症状；②麝香保心丸对神经情绪具有一定的直接调节效应。本研究结果显示2组心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义，可能与本研究观察时间偏短、病例数较少相关。

本研究是国内首次对祖国医药经典药品麝香保心丸对冠心病心绞痛并焦虑和抑郁状态双心疾病患者疗效进行评估，为中医药治疗双心疾病提供了临床佐证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。