肺肠型腺癌患者临床病理特征分析

陈茜，王新娟，张国俊

（郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症科，河南 郑州 450052）

近年来，全世界范围内肺癌患病率大幅度下降，但仍居癌症患病率榜首，同时肺癌也是我国发病率和病死率高的主要原因［1-2］。原发性肺肠型腺癌（pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC）是肺腺癌的一种罕见特殊亚型，定义为原发于肺，且含有超过50%的肠型分化成分［3］。其发病率低，至今报道过的病例仅有100多例，且无大宗病例报道。本文选取24例PEAC病例分析该病的临床及病理学特征，以期提高临床医生对该病的认识，为寻找更合适的治疗方案打下基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象通过检索电子病历系统纳入2015年8月至2020年12月郑州大学第一附属医院收治的病理确诊明确且临床资料完整的24例PEAC患者，所有患者均已接受CT或消化道内镜检查排除消化道来源肿瘤，最终由临床、病理科、放射科多学科会诊讨论后共同确诊。

1.2 方法收集24例PEAC患者的姓名、年龄、临床表现、肿瘤标志物、影像学检查、病变组织病理免疫分子表达、基因突变、治疗情况。组织病理学诊断由2名病理科教授联合作出。胸部CT由2名以上主治医生联合阅片。所有患者在整个治疗过程中均未发现胃肠道占位性病变。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。

2 结果

2.1 一般临床资料本组中男9例（37.5%），女15例（62.5%）；年龄23～83（63.12±13.56）岁，仅有1例发病年龄小于50岁，为23岁，余23例发病年龄为50岁及以上。有吸烟史的7例，吸烟指数为80～900，其中大于400的4例。24例中以呼吸系统症状就诊的患者有14例（58.3%），以胸闷、咳嗽、咯血为主诉入院的患者分别为2例（8.3%）、9例（37.5%）、3例（12.5%）。4例（16.7%）以远处转移相关症状为主诉入院，1例为头痛，3例为骨痛。余6例（25.0%）无明显症状，均为体检时发现肺部占位来郑州大学第一附属医院就诊。

2.2 实验室检验资料24例患者均检测神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、CA153水平，参考值分别为0～25μg·L-1、0～5μg·L-1、0.01～37 U·mL-1、0.01～25 U·mL-1，表达阳性的分别为2例（8.3%）、16例（66.7%）、16例（66.7%）、12例（50%）。

2.3 影像学资料PEAC病灶单侧分布的有21例，双侧分布的有3例；影像表现为磨玻璃影的有20例，余4例表现为斑片状或结节样，伴有毛刺征的6例，伴胸膜牵拉征的2例，空洞4例，洞壁均厚薄不均，其中1例有气液平面；伴（5例）或不伴（19例）有胸腔积液；可见纵隔（9例）、颈部（1例）、锁骨上（2例）、肺门（8例）、腹膜后（4例）淋巴结肿大；亦可见远处转移，24例患者中共有18例接受头颅磁共振与骨扫描检查，其中脑转移有7例（7／18），骨转移有10例（10／18）。

2.4 免疫组化及基因突变24例PEAC患者的病理标本中有2例为手术标本，余22例均为CT引导下肺穿刺活检标本。肿瘤细胞不同程度表达NapsinA 2例（2／11），甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）4例（4／23），细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）16例（16／18），尾型同源盒转录因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）11例（11／17），Villin 15例（15／16），CK20 16例（16／22）。24例均接受表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因、Kirsten鼠肉瘤基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因检测。其中10例检测到KRAS基因突变信号，2例检测到EGFR基因突变信号，均为拷贝数扩增，24例均未检测到ALK基因突变信号。2例人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性突变。见表1。

表1 24例PEAC临床病理资料

2.5 治疗方案确诊PEAC后，3例接受手术治疗，其中2例接受术后含铂双药化疗，17例患者接受含铂双药方案化疗，4例未治疗。随访1～60个月，5例失访，13例死亡，6例目前规律化疗。

3 讨论

1991年Tsao等［4］第一次报道了具有肠型分化成分的原发性肺腺癌。2011年国际肺腺癌多学科分类第一次将PEAC归为侵袭性肺腺癌的独立亚型，2015年世界卫生组织分类将满足以下3个条件的肺腺癌定义为PEAC：（1）含有超过50%的肠分化成分；（2）至少有一种胃肠道肿瘤免疫组化标记阳性；（3）肺原发，排除消化道相关肿瘤［3，5］。

PEAC发病年龄范围较大，本组病例中确诊年龄为23～83岁，有超过50%的病例发病年龄为50～60岁，女性多于男性，但Zhao等［6］对28例PEAC病例的研究显示，男性人数多于女性，这提示该疾病常发生于中老年人群，不同性别患者是否存在发病率的差异还需进一步验证。目前，尚无关于吸烟行为与PEAC关系的研究，本研究中吸烟者有7例，提示吸烟可能并不是PEAC发病的重要危险因素。PEAC发病隐匿，患者多无特异临床症状，仅于体检时发现肺部占位后来医院就诊，这可能与PEAC多为外周型生长且腺癌多起源于细小支气管、生长缓慢相关。一部分患者表现为咳嗽、胸闷、咯血等呼吸道症状，晚期患者可表现出远处转移的相关症状，多为头痛、骨痛，既往也报道过胰腺、皮肤等罕见转移部位［7-8］，这一部分病例也不容忽视，但在所有病例中，整个发病过程均未观察到胃肠道相关症状。而肺转移性恶性肿瘤不仅仅会有呼吸道症状，还会表现出原发病的相关症状，这一点可与肺转移性结直肠癌（pulmonary metastatic colorectal adenocarcinoma，PMCA）相鉴别。NSE的升高对原发性肺恶性肿瘤的诊断有提示作用，且其变化可反应治疗有效或疾病复发，但本研究显示，PEAC多表现为CEA、CA19-9、CA153的升高，阳性率分别为66.7%、66.7%、50.0%，而NSE的升高并不常见。本研究又对3例有CEA升高的PEAC患者进行随访观察，发现在2个化疗周期后被评估为部分缓解的患者，CEA水平均有所下降，这提示肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA153可能也是监测PEAC病程发展的标志物，但这还需要更大的样本量进行验证。影像学表现方面，Li等［9］回顾了119例PEAC患者的CT表现，发现右肺病灶数与左肺病灶数之比为66∶49，本研究与之相符，同样显示PEAC好发于右肺。胸部CT多表现为位于外周的单一实性结节影，形态不规则，可伴有毛刺征、分叶征。Zhao等［6］比较了PEAC与经典型浸润性肺腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）在影像学表现上的不同，发现与IAC相比，PEAC的病灶更大，但是在分叶征、毛刺征、胸腔积液方面无明显差异，其在影像学上难以与PMCA和IAC相鉴别，二者鉴别还需要依靠组织学与免疫组化表型。与IAC不同的是，PEAC镜下表现为肿瘤组织由肠腺癌样的高柱状腺体组成并呈浸润性生长，但这与PMCA在镜下的表现非常相似。IAC中TTF-1、NapsinA、CK7常呈阳性表达，而一般不表达肠源型免疫组化标志物（CDX2、Villin、CK20），在结直肠癌中则相反，但PEAC不仅会有TTF-1、NapsinA、CK7的阳性表达，也会有CDX2、Villin、CK20的阳性表达。本研究显示，在PEAC中CK7的阳性率远高于TTF-1与NapsinA，这与高歌等［10］对19例PEAC的研究一致。这提示在临床工作中，比起TTF-1与NapsinA，CK7阳性联合肠型免疫分子表达阳性可能更有助于准确地诊断这种特殊类型的肺腺癌。Chen等［11］的研究得出结论：CK7+／CDX2+联合检测诊断PEAC的敏感度（71.3%）和特异度（82.0%）较高。虽然免疫组化结果在该疾病的诊断中具有重大意义，但是因为其发病率低，样本量小，为寻找到特异性的诊断标志物还需付出更大的努力。本研究中，所有样本均进行了高通量测序检查，检查结果显示KRAS突变阳性例数远高于EGFR，分别为10例、1例，24例病例中未出现ALK断裂突变，而在IAC中，EGFR基因突变率是远高于KRAS基因突变的［6］。PEAC在肿瘤标志物与基因突变方面均表现出了与IAC截然不同的特点，由此可证明PEAC是具有特异生物学行为的特殊类型的肺腺癌，是具有异质性的肺腺癌。治疗方面，本研究中3例患者接受手术治疗，其中2例接受术后含铂双药化疗，17例患者接受含铂双药方案化疗。在治疗方案上，PEAC无明确的治疗指南，仍沿用肺腺癌治疗方案，Ⅰ～ⅢA期可行手术治疗，ⅢB～Ⅳ期主要以化疗为主。Lin等［12］曾报道过1例PEAC患者接受一线卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗无效，改用紫杉醇联合顺铂方案后患者肺部病灶及远处转移病灶均缩小，这提示PEAC在生物学行为上虽有肠源性表现，但在治疗方案上仍选择用肺腺癌的治疗方案。本研究中2例HER-2阳性突变，Zhang等［13］的研究也发现了此现象。HER-2基因突变在乳腺癌患者中较常见，可用曲妥珠单抗治疗，而本研究中2例患者均未用此药物治疗。对于有HER-2基因突变的PEAC患者，是否也可以尝试用此药物治疗，这为临床工作提供一条新的治疗思路。本研究随访1～60个月，13例死亡，6例存活并规律化疗。与本研究不同的是，高歌等［10］对19例患者随访1～48个月，死亡3例，有14例仍存活且手术治疗后无复发和转移，这可能与19例患者中18例为ⅠA～ⅡB期且均接受手术治疗有关系，而本研究中仅有12.5%的患者有手术机会。PEAC的预后如何仍需更大样本量及更长随访时间的研究。

综上，PEAC是一种特殊类型的肺腺癌，好发于中老年人群，临床症状不典型，主要以咳嗽、咯血、胸闷等呼吸系统症状为主，不伴随消化系统相关症状。诊断方面，在排除胃肠道肿瘤后，主要依靠组织病理学及免疫组化检查；治疗上与普通肺腺癌治疗方案一致。