增生性肾小球肾炎伴轻链型单克隆免疫球蛋白沉积

梁少姗 梁冬梅 曾彩虹

病例摘要

病史男性,42岁,因“水肿、发现尿检异常7月余、血清肌酐(SCr)升高5月余”于2020-10-16入院。2020年3月患者无明显诱因出现双下肢水肿,当地医院检查发现尿蛋白++,SCr 109 μmol/L,尿酸升高,血压升高(最高170/100 mmHg),予“培哚普利、非布司他、酮酸片、黄葵”治疗,复查SCr波动在118.8～137.4 μmol/L。2020-10-08国家肾脏疾病临床医学中心就诊,查尿蛋白定量7.08 g/24h,尿红细胞计数44.4个/μL,SCr 153 μmol/L、血清白蛋白41.10 g/L,血红蛋白99 g/L、血小板计数97×109/L,血游离轻链κ 165.0 mg/L、λ 28.7 mg/L、κ/λ 5.75,免疫固定电泳图谱未见单克隆免疫球蛋白条带,门诊予“缬沙坦氨氯地平片”治疗。病程中曾服用中药10 d(具体不详)。近1月反复感冒、乏力,未治疗自行好转。夜尿1～2次,因控制饮食,近7月今体重减轻6 kg。为进一步诊治入院。

既往史 曾行声带息肉切除术。余无特殊。

个人史 吸烟20年,20支/d。无饮酒史。无中毒史。

家族史 父亲、姐姐高血压,母亲因“白血病”去世,家族中无传染病及遗传病史。

体格检查体温36.9℃,脉搏69次/min,呼吸20次/min,血压117/87 mmHg，体质量指数(BMI) 21 kg/m2。发育正常,营养中等,全身皮肤、巩膜无黄染,浅表淋巴结未扪及肿大,扁桃体不大。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢轻度水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量4.96 g/24h,红细胞计数51.5个/μL、管型计数25.61个/μL、白细胞计数175.40个/μL。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)16.6 U/(g·Cr)、视黄醇结合蛋白(RBP)2.58 mg/L。尿本周蛋白阴性。游离轻链κ 169.0 mg/L、λ 55.9 mg/L、κ/λ 3.02。

血常规 血红蛋白96 g/L,白细胞5.83×109/L,血小板计数168×109/L,网织红细胞百分数1.51%。

血生化 白蛋白35.10 g/L,球蛋白16.0 g/L,SCr 164 μmol/L,尿素氮12.4 mmol/L,尿酸445 μmol/L,钾4.52 mmol/L、钠143.8 mmol/L、氯109.3 mmol/L、钙2.11 mmol/L、磷1.50 mmol/L、镁1.4 mmol/L,总二氧化碳24.70 mmol/L,铁18.00 μmol/L、总铁结合力34.0 μmol/L、不饱和铁结合力16.0 μmol/L,谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆固醇、三酰甘油正常,C反应蛋白4.20 mg/L,空腹血糖4.73 mmol/L,胱抑素C 1.83 mg/L。

免疫学检查 补体C3 0.592 g/L,C4 0.200 g/L,补体因子H(CFH)浓度348.0 ng/mL(参考范围210～452.5 ng/mL),CFH抗体366.17 ng/mL(262.5～1292.5 ng/mL),补体因子I(CFI) 51.85 ng/mL(42.5～288.5 ng/mL),补体C3肾炎因子135.90 ng/mL(95～538 ng/mL),免疫球蛋白G(IgG)6.55 g/L、IgA 1.71 g/L、IgM 0.313 g/L、IgE 417.0 IU/mL,抗链球菌溶血素“O”(ASO)64.1 IU/mL、类风湿因子<20.0 IU/mL。抗核抗体谱阴性,游离轻链κ 205.0 mg/L、λ 28.5 mg/L、κ/λ 7.19,免疫固定电泳图谱示未见明显异常。

其他 传染病四项检查均为阴性。

辅助检查

心电图 窦性心律,左心室肥厚。

B超 双肾:左肾118 mm×46 mm×59 mm,右肾:119 mm×51 mm×59 mm,皮质回声正常。心脏:轻度二尖瓣反流。消化系统:(1)肝胆胰脾声像图未见占位;(2)门静脉彩色多普勒检查未见异常。

CT 胸部:右肺上叶尖段及中叶良性微小结节。腹部:盆腔少量积液。头颅:(1)颅脑CT平扫未见明显异常;(2)双侧上颌窦、筛窦炎。

骨髓 “左髂前上棘”骨髓组织增生活跃。骨髓细胞涂片检查:浆细胞8.0%。骨髓细胞流式:多发性骨髓瘤分型:2.3%单克隆浆细胞,表型:cκ+/cλ-/CD19±/CD56±/CD117-/CD138+/CD27-/CD38+/CD81+/CD45±。慢性淋巴细胞白血病与淋巴瘤分型:未见明显异常。

皮肤活检组织 刚果红染色未见阳性,荧光染色κ轻链、λ轻链均阴性。

肾活检病理

光镜 26个肾小球中3个球性废弃。余肾小球系膜区重度增宽,系膜细胞增生伴基质增多,可见较多大小不一的结节形成,毛细血管袢融合、受压开放欠佳,袢腔内可见单个核细胞及中性粒细胞浸润(图1A),囊壁节段增厚。PASM-Masson:肾小球内皮下及系膜区较多嗜复红物沉积(图1B)。肾小管间质轻度慢性病变(约5%)合并急性病变(约20%),小灶性肾小管萎缩、基膜增厚,灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落,小管内可见少量蛋白管型,肾间质纤维化+,少量单个核细胞浸润。动脉未见明确病变。肾组织刚果红染色未见阳性。

免疫荧光 冰冻切片C3++,呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢(图1C),IgG、IgA、IgM、C1q阴性,石蜡切片IgG阴性。冰冻切片κ轻链++,呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢(图1D),λ轻链阴性(图1E),石蜡切片κ轻链++,呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢,个别肾小管基膜、偶见血管壁κ轻链阳性,λ轻链阴性。免疫组化:CD68肾小球、间质散在分布,CD3、CD4、CD8、CD20、CD138区间质散在分布。

电镜 肾小球系膜区增宽,见结节形成,系膜区较多高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢腔内见内皮细胞增殖及炎细胞浸润,致节段袢腔堵塞;少数袢见系膜插入、新的基膜形成;基膜内皮下大量、上皮侧散在电子致密物沉积(图1F),高倍镜下无特殊结构。肾小球足细胞足突融合60%～70%。肾小管基膜未见电子致密物沉积。未见动脉。

图1 A:肾小球系膜区重度增宽,结节形成(PAS,×400);B:肾小球基膜内皮下及系膜区较多嗜复红物沉积(Masson三色,×400);C:C3++,呈颗粒状分布于肾小球系膜区和毛细血管袢(IF,×400);D:κ轻链++,呈颗粒状分布于肾小球系膜区和毛细血管袢(IF,×400);E:λ轻链染色阴性(IF,×400);F:肾小球系膜区和内皮下大量、上皮侧散在高密度电子致密物沉积,高倍镜下无特殊结构(EM)

最后诊断增生性肾小球肾炎伴轻链型单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID-轻链型)。

治疗上予环磷酰胺500 mg/周+沙利度胺100 mg/晚+地塞米松20 mg/周(CTD方案),同时联合阿司匹林以预防血栓。随访13月,复查SCr 88 μmol/L,尿蛋白定量 0.27 g/24h,血红蛋白131 g/L,补体C3 0.902 g/L,游离轻链κ 20.6 mg/L，λ 12.0 mg/L,κ/λ 1.72,免疫固定电泳图谱未见单克隆免疫球蛋白条带,达到血液学完全缓解和肾脏完全缓解[1]。

讨 论

中年男性患者,慢性起病,大量蛋白尿、少量镜下血尿、肾功能减退,高血压、轻度贫血、低补体血症,血游离轻链κ/λ增高,骨髓细胞学示浆细胞8.0%,骨髓细胞流式检测示2.3%单克隆κ浆细胞。肾活检病理示肾小球结节样病变,及单一κ轻链及C3沉积,电镜下沉积的电子致密物无特殊结构。结合临床及病理,肾脏损害考虑为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)。

MRGS的肾脏病理类型多样,根据发病机制分为直接机制(单克隆免疫球蛋白及其成分直接损伤所致)和间接机制[通过影响补体、血管内皮生长因子(VEGF)等途径导致其异常,如C3肾病、POEMS综合征和血栓性微血管病][2]。本例患者的免疫病理单一κ轻链沉积及C3沉积,IgG、IgA、IgM、C1q及λ轻链阴性,这是病理诊断的关键线索,需从以下方面进行考虑:(1)单克隆免疫球蛋白相关性C3肾病,包括C3肾小球肾炎及致密物沉积病,其免疫荧光以C3沉积为主、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM阴性或很少量沉积,但均无轻链沉积[3-5],因此排除C3肾病。(2)当表现为膜增生性肾小球肾炎或肾小球膜性病变且免疫荧光肾小球C3沉积伴或不伴单一轻链时,可能存在冰冻切片免疫荧光技术无法检出单克隆免疫球蛋白,应对石蜡切片经过蛋白酶消化后再行免疫荧光染色,以显示遮蔽的(masked)单克隆免疫球蛋白及其成分[6-7],本例患者重复石蜡IgG染色仍为阴性,故不考虑此类情况。(3)单一轻链沉积的MGRS,包括轻链沉积病(LCDD)、轻链淀粉样变性、轻链足细胞病、轻链近端肾小管病、轻链组织细胞病及PGNMID-轻链型等。本例患者电镜下未见淀粉纤维丝,足细胞、肾小管上皮细胞、组织细胞胞质内均未见特殊的结晶状物质或溶酶体。LCDD光镜下常为肾小球结节样病变,免疫荧光单一轻链肾小球基膜(GBM)和肾小管基膜(TBM)呈“线样”沉积,电镜下GBM内侧缘及TBM外侧缘细砂状电子致密物沉积[8]。尽管本例患者κ轻链除了在肾小球的沉积外还见散在肾小管和动脉壁沉积,但电镜下肾小球为大块状电子致密物,GBM、TBM未见细砂状电子致密物沉积,因而未归入LCDD。

2020年Nasr等[9]报道了17例PGNMID-轻链型病例,肾活检病理光镜主要表现为肾小球膜增生样病变,少数为毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎,免疫荧光肾小球单一轻链(κ型71%,λ型29%)及C3(100%)沉积,且无IgG、IgA、IgM及C1q沉积,电镜下系膜区、基膜内皮下、上皮侧颗粒状电子致密物沉积。该组病例以中老年患者为主,平均年龄62岁(44～84岁),均出现蛋白尿,56%出现肾病综合征,肾功能不全、镜下血尿及高血压分别占94%及88%,50%血清C3下降,C4均正常,血B因子、CFH、CFI水平正常,C3肾炎因子、抗H因子IgG抗体、冷球蛋白、乙肝表面抗原、丙肝抗体均阴性。抗核抗体15%阳性。血液学方面MGRS及多发性骨髓瘤分别占71%及29%,血及尿蛋白电泳或免疫固定电泳单克隆免疫球蛋白条带阳性分别占65%及73%,83%血游离轻链比值异常,94%骨髓活检见单一轻链阳性的浆细胞浸润。接受浆细胞靶向治疗的患者中,6/10例实现了完全或部分肾脏缓解,7/8例血液学有反应;而接受非靶向治疗的5例患者中无一例肾脏缓解,随访均未进行血液学评估。

本例患者临床、血液学特点与报道的PGNMID-轻链型一致,肾活检病理上Nasr等[9]报道的病例均排除了肾小球外沉积,而Chang等[10]报道的1例PGNMID-κ轻链型也有TBM和间质κ沉积,且电镜下间质可见与肾小球性质一致的电子致密物沉积,提示此类疾病有球外沉积的特殊个案。因此,本例患者诊断考虑为PGNMID-轻链型。治疗上,因经费原因患者未使用硼替佐米联合地塞米松(BD)方案,在使用CTD方案后,获得血液学和肾脏完全缓解。

PGNMID的疾病谱包括了由轻链和重链组成的完整单克隆免疫球蛋白的PGNMID-Ig,以IgG型最常见,也有IgA型及IgM型,目前将单一轻链沉积的PGNMID-轻链型纳入PGNMID,后者在PGNMID中占比<1%[11]。PGNMID-IgG与PGNMID-轻链型均为单克隆免疫球蛋白沉积相关的肾脏疾病,但两者间存在以下不同[12-14]:(1)PGNMID-IgG中可有C1q阳性(55%～64%),而PGNMID-轻链型中C1q阳性率低(12%)且强度弱。(2)PGNMID-IgG沉积物在光镜下不明显,常需借助电镜观察,PGNMID-轻链型光镜下常见内皮下大块状沉积,似“白金耳”。(3)PGNMID-Ig的致病克隆可为克隆性浆细胞、淋巴细胞、淋巴浆细胞,骨髓中致病克隆检出率较低(9%～32%),罕见多发性骨髓瘤(MM)；PGNMID-轻链型的致病克隆为浆细胞,骨髓中致病克隆检出率高(Nasr等[9]研究中94%)，MM占29%。PGNMID-轻链型血清游离轻链比值异常更为常见(Nasr等[9]研究中83%),PGNMID-IgG仅有20%。提示PGNMID-轻链型的肿瘤负荷更重,血液学特征更接近LCDD,但在病理学上与LCDD不同[9]。

小结:本例是国内首例报告的PGNMID-轻链型患者。PGNMID-轻链型是单克隆免疫球蛋白轻链沉积于肾小球导致增生性肾小球肾炎的一类疾病,好发于中老年患者,其病理特征为仅有单克隆轻链及C3在肾小球沉积,IgG、IgA、IgM、Clq及非致病轻链阴性。血液学表现为MGRS或MM。目前的治疗主要为针对致病克隆进行化疗。当中老年患者病理提示增生性肾小球肾炎伴C3沉积时,除石蜡切片蛋白酶消化后行IgG染色外,必须行轻链染色以进一步明确诊断。