益肾疏利方对慢性肾脏病3-4期脾肾亏虚、瘀浊内阻证患者微炎症状态的影响

张正春,周恩超,金晨

(1.泰州市姜堰中医院肾病科,江苏 泰州 225500;2.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是指肾脏结构或功能损伤超过3个月的慢性进展性疾病，发病率高、早期诊断率低。微炎症状态是由非病原微生物感染引起的全身性、慢性、非显性的轻微炎症状态,以循环中炎性细胞因子水平轻度升高为主要表现[1]。研究表明,微炎症状态与CKD患者肾功能减退密切相关[2],并且是CKD患者多种并发症,如营养不良状态、心血管事件、贫血、肾性骨病等的病理基础[3]。因此,针对CKD患者微炎症状态进行干预可以延缓其肾损伤进展。目前,在临床上干预CKD患者微炎症状态的方法主要包括常规对症处理及血液透析等,但其疗效的循证医学证据尚不足[4]。

长期中医临床实践及实验研究表明,中医药在改善CKD患者微炎症状态,保护肾功能等方面具有一定疗效[5-7]。益肾疏利方是基于国医大师邹燕勤“补益肾元,泄浊通络”治肾思想组方而成,补益脾肾以扶正固本,疏解气机以泄浊邪、化瘀血,临床用于治疗CKD。前期临床研究显示,益肾疏利方联合西医基础治疗可减少CKD患者尿蛋白、改善临床症状,提高治疗有效率[8]。CKD 3-4期是CKD进展至终末期肾病的关键阶段，探求CKD 3-4期有效治疗方法尤为重要，但目前尚无关于益肾疏利方治疗CKD 3-4期患者临床疗效和作用机制的相关报道。因此,本研究旨在观察益肾疏利方对CKD 3-4期患者的临床疗效及其对患者微炎症状态的影响,以期评价其临床疗效并初步阐明其作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择泰州市姜堰中医院肾内科2018年1月至2020年1月门诊和病房收治的60例CKD 3-4期患者,按就诊时间顺序随机分为治疗组31例和对照组29例。2组患者性别、年龄、CKD分期及原发病分布等基线情况比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性,如表1～2所示。本研究经泰州市姜堰中医院伦理委员会审定(伦理批号:2018-016)。

表1 2组患者性别、年龄、CKD分期比较Table 1 Comparison of gender, age and CKD stage between 2 groups

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南[9]中CKD诊断标准:①肾脏结构或功能异常≥3个月,伴或不伴肾小球滤过率下降,肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血、尿成分或影像学检查异常);②eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2持续超过3个月,有或无肾脏损伤证据;eGFR在15～59 mL·min-1·1.73 m-2(CKD-EPI公式计算)之间诊断为CKD 3-4期。

1.2.2 中医辨证诊断标准 参照中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定》[10]中脾肾亏虚、瘀浊内阻证的诊断标准。主症:面色晦暗,倦怠乏力,恶心呕吐,腰膝酸软,食少纳呆;次症:夜尿清长,肌肤甲错,肢体麻木,脘腹胀满;舌脉:舌质紫暗,苔厚腻,脉细涩沉迟。符合主症至少2项(含2项),次症至少1项(含1项)，结合舌脉即可辨证。

表2 2组患者原发病分布情况比较Table 2 Comparison of primary disease distribution between 2 groups

1.3 纳入标准

①年龄18～75岁;②CKD分期为3-4期患者;③中医辨证符合脾肾亏虚、瘀浊内阻证;④酸中毒、电解质紊乱、高血压等得到有效控制;⑤无明显感染或炎症征象,入组前2周未使用任何抗菌性药物;⑥自愿参加本试验并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并有心、脑、肝、造血系统或者活动期恶性肿瘤等严重原发性疾病患者或近期发生心、脑血管意外患者;②不能按规定服药,影响疗效判定者;③患有精神疾病等无法合作者;④已知对本研究中某种药物过敏者;⑤原发病治疗所使用药物影响疗效评判者;⑥合并急性感染性疾病者;⑦妊娠及哺乳期妇女;⑧正在参加其他临床试验者。

1.5 剔除及脱落标准

患者依从性差,未产生有效数据,或由于个人原因中途退出者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予西医基础治疗，①饮食治疗:低盐低脂低磷、优质低蛋白(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)、高热量饮食;②控制血压:使用钙通道阻滞剂和/或β-受体阻滞剂,禁用ACEI及ARB类药物;③纠正贫血:口服叶酸、铁剂等,必要时使用重组人促红细胞生成素;④维持水、电解质、酸碱平衡等。

治疗组在对照组治疗基础上加服益肾疏利方(黄芪30 g,党参10 g,菟丝子10 g,杜仲10 g,柴胡6 g,黄芩10 g,枳壳6 g,怀牛膝10 g,丹参10 g,赤芍10 g,熟大黄6 g,六月雪30 g),每日1剂,由泰州市姜堰中医院中药房统一配制,煎药室按照《卫生部 国家中医药管理局关于印发医疗机构中药煎药室管理规范的通知》要求浸泡30 min,煮沸后再煎煮30 min,每剂煎煮2次,共400 mL,将2次煎液合并混匀,200 mL·袋-1,早晚各温服1袋。

2组患者疗程均为24周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及中医证候疗效评定 治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]中的《慢性肾功能衰竭症状分级量化表》评定2组患者中医证候积分变化情况,其中主症:面色晦暗,倦怠乏力,腰酸膝软,食少纳呆;次症:夜尿清长,肌肤甲错,肢体麻木,脘腹胀满。根据患者症状的轻重程度分别记0、2、4、6分,积分越高，症状越重。

中医证候疗效评定,显效:中医证候积分减少≥70%;有效:中医证候积分减少≥30%，<70%;无效:症状无改善,甚或加重,中医证候积分减少<30%。总有效率=(显效+有效)/全部例数×100%。

2.2.2 肾功能指标检测及临床综合疗效评价 肾功能指标:尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr);2组患者于治疗前后早晨空腹抽取静脉血5 mL,放置20 min,4 000 r·min-1离心10 min,取血清,运用BECKMAN生化分析仪(型号:AU5800)检测血清BUN(上海复星长征,货号:1.02.0303)及Scr(上海复星长征,货号:1.02.410)水平,具体步骤严格按试剂盒说明书操作。

临床综合疗效评价，显效:中医证候积分减少≥60%,eGFR上升≥30%或Scr下降≥30%;有效:中医证候积分减少≥30%，<60%,eGFR上升≥15%或Scr下降≥15%,<30%;稳定:中医证候积分减少<30%,eGFR上升<15%或Scr下降<15%;无效:症状无改善甚至症状加重,eGFR下降或Scr上升。总有效率=(显效+有效)/全部例数×100%。

2.3 微炎症指标检测

2组患者于治疗前后早晨空腹抽取静脉血5 mL,放置20 min,4 000 r·min-1离心10 min,取血清,采用散射比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)(深圳普门科技有限公司,货号:1542100400),检测仪器为普门特定蛋白分析仪(型号:PA-900pro);电化学发光免疫分析法测定IL-6(深圳普门科技有限公司,货号:1022100600),检测仪器为普门全自动化学发光测定仪(型号:eCL8000);化学发光法测定TNF-α水平(西门子公司,货号:1022100600),检测仪器为西门子(型号:IMMULITE 1000),具体步骤严格按试剂盒说明书操作。

2.4 安全性评价指标

治疗前后监测2组患者血、粪常规、肝功能及心电图,观察不良反应发生情况。

2.5 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of symptom scores of TCM between 2 groups before and after treatment

3.2 2组患者中医证候疗效比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗后中医证候疗效比较Table 4 Comparison of the efficacy of TCM symptoms between 2 groups before and after treatment

3.3 2组患者治疗前后肾功能情况比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后肾功能指标比较Table 5 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment

3.4 2组患者临床综合疗效比较

结果见表6。

表6 2组患者临床综合疗效比较Table 6 Comparison of clinical comprehensive efficacy between 2 groups

3.5 2组患者治疗前后微炎症指标比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后微炎症指标比较Table 7 Comparison of micro-inflammation indexes between 2 groups before and after treatment

3.6 安全性指标

治疗期间治疗组1名患者服用中药后出现轻微腹泻症状,经相关对症处理后症状缓解,无其余不适,其余患者服药期间均未出现明显不良反应。

4 讨论

CKD归于中医学“水肿”“癃闭”“关格”“虚劳”等范畴,脾肾不足为本病发病关键,肾虚瘀浊为病机核心。CKD患者气血阴阳不足，脾肾亏虚，脾失健运，肾失开合，功能失司，则水湿、痰浊、瘀血等病理产物生成，形成脾肾亏虚、瘀浊内阻本虚标实之证，治当补益肾元，顾护肾气，同时佐以化湿泄浊、活血通络，扶正与祛邪兼顾，标本同治[12]。益肾疏利方中黄芪、党参健脾气,培脾土,既能生气血、充肾精,又能助脾健运使痰浊不生,共为君;菟丝子、杜仲补肾精温肾阳，补肾固本以扶正,共为臣;柴胡、黄芩、枳壳调畅气机升降以消痰浊,与菟丝子、杜仲合用使补而不滞;黄芩清利湿热,丹参、赤芍活血通经以化瘀滞;六月雪活血散瘀,熟大黄荡涤瘀积、通利水谷,二者共用以图“去菀陈莝”之效;牛膝善引诸药下行,以上共为佐药。全方温肾阳、培脾土以固肾元治本,活血清利以化瘀血、泄湿浊,标本兼治。本研究结果显示经治疗后,治疗组患者中医证候及肾功能指标显著改善,且无明显不良反应,提示益肾疏利方治疗CKD 3-4期脾肾亏虚、瘀浊内阻证患者安全有效。

微炎症状态是CKD病理过程的核心，脂代谢异常、慢性心力衰竭、高容量负荷、代谢性酸中毒、贫血、肠道菌群失调及基因多态性等因素都可能参与微炎症状态的发生发展[13-15]。通过对CKD 3-4期患者血清CRP与血肌酐水平进行测定分析,研究发现CRP水平较高的患者肾功能不全进展迅速[16],控制机体微炎症状态是延缓肾功能下降,减轻尿毒素症状的重要治疗靶点。现代临床研究认为CKD患者慢性肾脏功能衰竭与微炎症状态长期并存，与中医学脏腑虚损日久产生瘀血、浊毒等病理因素的特点相对一致,益肾疏利方中丹参、赤芍、六月雪、熟大黄、牛膝等化瘀血,泄湿浊，以祛其邪。本研究结果显示治疗组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显降低,优于对照组,提示益肾疏利方能显著改善CKD 3-4期患者微炎症状态。

综上所述,益肾疏利方联合西医常规治疗既能改善CKD 3-4期脾肾亏虚、瘀浊内阻证患者中医证候、肾功能,还能改善机体微炎症状态。其疗效机制可能与益肾疏利方多靶点协同保护肾功能、调节各类炎症因子代谢相关。本研究为单中心、小样本研究,具有一定局限性,还需进一步扩大样本量,增加益肾疏利方对改善患者并发症、延缓病程进展等远期获益的研究。