化瘀健脾汤联合FOLFOX4方案治疗胃癌中晚期的临床疗效及对生活质量的影响*

杨志峥

(开封市肿瘤医院，河南 开封 475003)

胃癌是难治性恶性肿瘤之一，因病死率高、化学药物治疗后并发症多等诸多因素位居前列。有70%的患者处于胃癌晚期[1]，无法进行手术根治；而采用化学药物治疗，患者易出现白细胞降低、恶心、呕吐等症状，直接影响其生活质量。基于此，中西医结合治疗是目前临床普遍采用的治疗手段。诸多中医学者根据不同证型选用清热祛湿法、补气健脾法、行气化瘀法等治则治疗该病。2019年1月—2020年12月，笔者采用化瘀健脾汤联合FOLFOX4方案治疗胃癌中晚期60例，现总结报道如下。

1 一般资料

选择开封市肿瘤医院就诊的胃癌中晚期患者120例，采用区组随机分组法分为治疗组和对照组。治疗组60例，男33例，女27例；年龄25～58岁，平均(47.45±2.28)岁；病程6～36个月，平均(27.16±2.21)月。对照组60例，男32例，女28例；年龄27～60岁，平均(46.85±2.19)岁；病程4～36个月，平均(28.22±2.96)月。两组患者一般资料对比，差异无统计意义(P>0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

按照《中国常见恶性肿瘤诊治规范(合订本)》[2]中的诊断标准。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①根据组织病理学诊断证实为腺癌、印戒细胞癌和未分化癌；②按TNM分期(tumor node metastasis classification，TNM classification)[3]属于ⅢB～Ⅳ期；③年龄40～71岁；④按美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)制定的体力状况评分标准,评分为 0～2分，且预计生存期≥3个月；⑤心肝肾功能正常，无慢性肾病史,无血液系统疾病；⑥近1个月内未做过其他抗肿瘤治疗；⑦愿意接受本方案治疗且在治疗期间不再接受其他治疗方案；⑧签署知情同意书。

3.2 排除病例标准

①已经出现中枢神经系统转移者；②发生骨髓转移者；③有智力障碍、精神障碍等病史者；④有药物过敏史者。

4 治疗方法

对照组给予FOLFOX4 方案(注射用奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶化疗方案)化疗。注射用奥沙利铂[由齐鲁制药(海南)有限公司生产，产品批号 HIE09099003，50 mg/瓶]，85 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙注射液(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，产品批号 1002923，0.1 g/支)，200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1，2天；5-氟尿嘧啶(由上海旭东海普药业有限公司产，产品批号 090709，0.25 g/支)400 mg/m2，静脉推注，第1，2天；后续以5-氟尿嘧啶600 mg/m2,持续静脉2 h,第1，2天。此方案每2周重复1次为1个疗程，共进行4个疗程。

治疗组在对照组治疗基础上给予化瘀健脾汤，药物组成：党参20 g，黄芪20 g，陈皮15 g，白术15 g，茯苓15 g，山药15 g，生薏苡仁15 g，桃仁15 g，红花10 g，当归15 g，赤芍15 g，白花蛇舌草10 g，半枝莲12 g，山慈菇10 g，甘草片8 g。水煎，每日1剂，早饭前、晚饭后温服。连续服用4个疗程。

5 观测指标与方法

治疗前后进行下述指标的检测。

5.1 中医证候积分和Karnofsky功能状态评分(KPS)

中医证候积分按《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]进行。KPS[5]依据患者能否正常活动、病情以及生活自理程度，将患者健康状况按 10 分一个等级划分：100 分为体力状况良好，无症状和体征；60 分为生活基本自理，但偶尔需要帮助；0分为死亡。分值越高表示患者健康状况越好，越能忍受化疗带来的副作用。当评分>70 分时，患者可以耐受化疗副反应；评分<60 分时，抗肿瘤治疗无法实施。

5.2 健康调查量表36(SF-36)评分

采用SF-36[6]评价患者生存质量；SF-36 量表包括36个问题，分为生理功能、生理职能、身体疼痛、总健康状况、活力、社会功能、情感职能、精神健康和健康变化9个维度。评分时先将各条目进行正向化处理，按 9个方面逐项计分，将初得分转换为终得分，终得分范围0～100分，转换公式为：终得分=(实际得分-最低得分)/(最高得分-最低得分)×100。终得分越高，表明生活质量越好。

5.3 血清肿瘤标记物糖类肿瘤抗原125、糖类肿瘤抗原19-9、胚癌抗原及CD3+、CD4+、CD8+水平

空腹下采集静脉血5 mL，以13.5 cm为离心半径， 3 000 r/m转速离心10 min分离血清。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清糖类肿瘤抗原(CA)125、CA19-9水平，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，批号依次为CSB-E04771H 、CSB-E04773H；采用电化学发光微粒子免疫分析法检测血清胚癌抗原(CEA)，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，批号CSB-E04767H水平。采用流式细胞仪(美国贝克曼库尔特公司产品，型号NAVIOS，)检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。

CA125、CA19-9、CEA的阳性判断标准：CA125>35.0 U/mL,CA19-9>37.0 U/mL,CEA> 6.0 μg/L。

6 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中的相关标准。显著改善：临床中医证候积分下降≥2/3。部分改善：临床中医证候积分下降 1/3≤～<2/3。无改善：临床中医证候积分下降<1/3 。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u= 2.16，P<0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组胃癌中晚期患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后中医证候积分和KPS评分对比

治疗后，两组中医证候积分均下降，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前对比，治疗组KPS评分升高，对照组KPS评分下降，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组胃癌中晚期患者治疗前后中医证候积分和KPS积分对比 分，

8.3 两组治疗前后SF-36评分对比

与同组治疗前对比，两组治疗后的生理职能、身体疼痛、总健康状况、活力、社会功能、情感职能、精神健康、健康变化均明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比，治疗组生理职能、身体疼痛、总健康状况、活力、情感职能、精神健康、健康变化积分均升高明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后SF-36评分对比 分，

组 别例数时间社会功能情感职能精神健康健康变化治疗组60治疗前21.61±5.0125.31±12.4220.26±12.0616.61±11.32治疗后31.72±7.26##57.41±15.76##△△57.31±13.26##△△50.12±14.53##△△对照组60治疗前22.78±5.6824.62±10.7020.32±10.6817.72±12.68治疗后32.62±8.60##81.60±16.36##85.31±16.03##79.62±15.58##

8.4 两组治疗前后血清CA125、CA19-9、CEA水平对比

与同组治疗前对比，两组治疗后的CA125、CA19-9、CEA水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比，治疗组治疗后的CA125、CA19-9、CEA水平下降，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组胃癌中晚期患者治疗前后CA125、CA19-9、CEA水平对比

8.5 两组治疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平对比

治疗前，两组外周血 CD3+、CD4+、CD8+细胞所占比值对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组外周血 CD3+、CD4+、CD8+细胞所占比值均明显高于治疗前；同时，治疗后治疗组的上述指标指标均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平对比

9 讨 论

胃癌的病死率位居恶性肿瘤的前列[7]，其发病机制较为复杂。胃黏膜上皮细胞遭到侵蚀，通过上皮间质转化过程，使癌细胞的生长、分化、转移等加快，从而出现肠上皮化生(大肠型)，这是向肠型胃癌过渡的病理现象。另外，蕈状型胃癌、溃疡型胃癌、浸润型胃癌等也是较为常见类型。患者早期多以恶心、呕吐为主要表现，但因其不具特异性往往被忽略；进展期，疼痛和体质量减轻是明显症状，出现上腹部胀痛、进食后饱胀等上消化道症状；中晚期，病情逐渐加重，出现上腹疼痛加重、食欲降低、乏力等症状，当癌变出现于胃底贲门时有胸骨后疼痛和进行性吞咽困难，癌变出现于幽门附近时会出现幽门梗阻，若肿瘤破损会出现呕血、黑便等症状；晚期，患者出现恶病质。通过胃镜一般可以确诊，在X线气钡双重造影中可以明显发现占位性病变[8-10]。

胃癌属中医学“胃脘痛”“积聚”“噎嗝”“反胃”等范畴，病机多为正气亏虚、饮食不节、邪毒入侵使脾胃受损，脏腑功能失调，气血津液运行逆乱，久而久之，胃脘部气滞血瘀，瘀久则成癥瘕。胃癌中晚期多以正虚为本、邪实为标，因接受化学药物治疗，药物毒性损伤脾胃，致使脾肾亏虚，日久气虚无力推动血行，形成血瘀；此外，化学药物多属热毒，久用热毒炽盛，煎熬津液，津液不足，久则成瘀[11]。辨证论治是中医的特色。笔者治疗中晚期胃癌时，在FOLFOX4方案的基础上加用化瘀健脾汤。方中黄芪、党参补益中气。白术炒用可以健脾除湿，配性温之陈皮，可理气化痰。茯苓健脾渗湿，利水不伤阴，与山药补养脾胃生津合用，一利一补，使脾胃升清降浊的功能得以恢复。生薏苡仁可清热祛湿排毒。桃仁、红花为常用药对，具有活血化瘀止痛作用。二药相须为用，一升一降，一散一收，活血祛瘀之力倍增，并有生新消肿之功，用于瘀血阻滞之证。当归补血活血，赤芍凉血散瘀，两者升降相宜。白花蛇舌草、山慈菇可清热解毒、消痈散结，半枝莲不仅清热解毒还活血祛瘀，三者合用具有良好的抗癌作用。甘草性平，补脾益气，缓急止痛，调和诸药。研究证明：黄芪、党参可以增进淋巴系统转化，促进抗体生成，增加外周血液中红细胞、白细胞数量，增强内皮细胞的吞噬功能，最终达到增强免疫力的效果。两药合用能起到调节胃肠功能作用。白术的主要成分白术内酯及苍术醇、茯苓的有效成分三萜类及多糖类物质均具有广泛的抗肿瘤、抗应激药理活性，可以有效调节消化道功能，增强机体免疫力；生薏苡仁含有丰富的生物碱类化合物、甾醇类化合物、薏苡仁多糖等有效成分，可以使肿瘤细胞的血管生长因子的表达得到抑制，减少脱氧核糖核酸合成，降低内皮细胞分裂和迁移，对内皮细胞分裂及分化成毛细血管的过程加以干扰，以致新血管与宿主血管不能吻合；白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇都是抗肿瘤的良药，三药合用可以明显抑制肿瘤细胞生长，改善机体的生理功能，减轻胃肠道反应，最终达到提高患者对化学药物耐受性的目的[12-14]。桃仁中的桃仁蛋白能够提高机体的免疫功能，促进抗体形成细胞的产生及血清溶血素的生成；同时，可纠正CD4+、CD8+的比值失衡，促使机体恢复正常免疫状态[15]。红花中的红花黄色素通过抑制内皮细胞增殖来抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长[16]。当归多糖对多种肿瘤瘤株有着抑制作用，可以增加巨噬细胞的数量，增强其吞噬作用，延长生存周期[17]。赤芍通过多种途径如调节免疫功能、抑制肿瘤细胞转化、下调肿瘤细胞中抗凋亡基因蛋白及上调拮抗促凋亡基因蛋白的表达等来抑制肿瘤细胞的生长和转移，最终导致肿瘤细胞的死亡[18]。 此4种药物合用，可以多靶点、全方位增强免疫系统功能，提高抗肿瘤能力。

评价癌症患者治疗效果的临床常用指标有多个，如治愈率、病死率、生存时间、生存状况等。选取最适宜的指标可准确体现治疗方法的临床疗效、患者的生活质量，以及血清肿瘤标记物变化等，从而判定该疗法能否推广于临床。此是本研究的目的所在。本研究中，笔者选取了临床疗效、中医证候积分、KPS评分、血清CA125、CA19-9、CEA、CD3+、CD4+、CD8+，以及SF-36量表评分作为观测指标。

在表1中，治疗组的改善率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明化瘀健脾法联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌较单用常规化疗方案疗效显著。中医药与化学疗法相结合治疗该病是目前的研究热点。中医药治疗从五脏六腑着手，运用脏腑经络辨证，使中药能发挥最优疗效。此结果体现出中医药治疗癌症是很有优势的。王晓艳[19]将80例胃癌中晚期患者分为两组，对照组采用化学治疗，治疗组采用中西医结合治疗方案，结果治疗组总有效率为87.5%，明显高于对照组，且不良反应明显低于对照组。研究说明中西医结合疗法治疗中晚期胃癌有确实的疗效。这与本研究结论一致。

中医证候积分是为了解决中医临床症状的量化分级管理问题，将中医证型中的各种症状进行分类，以分值作为最终评价级别标准，是目前应用最普遍的一种评价标准。分值越高表明患者的临床症状越重。表2显示：治疗后，两组中医证候积分均明显下降，均有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组的中医证候积分较对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。说明化瘀健脾汤联合常规疗法可以有效改善患者临床症状。

KPS评分是临床常用的评价机体健康状态的评分体系。分值越高说明患者健康状况越好，越能耐受化学治疗带来的副作用和不良反应。在表2中，两组在治疗前后KPS评分均发生了变化，其中治疗组在治疗后KPS评分有所上升，而对照组相应评分则有所下降；此外，治疗组治疗后的KPS评分明显高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。证明化瘀健脾法治疗胃癌中晚期有显著疗效。

SF-36能够反映患者日常生活中生理问题和心理问题，结果较为客观。在表3中，与对照组对比，治疗后治疗组在生理职能、总健康状况、活力、情感职能、精神健康方面明显优于对照组，证实化瘀健脾法对患者生活质量和能否坚持治疗有着积极的影响。郭亚雄[20]将100例胃癌晚期患者随机分为治疗组和对照组各50例，分别采用中西医结合疗法和单纯西医疗法，观察指标为两组治疗前后的临床症状、疗效改善情况及生活质量情况等，结果显示治疗组在有效率、生活质量方面明显优于对照组。

胃癌在早期和进展期均有可能出现癌细胞转移，手术治疗和化学治疗在一定程度上可以控制病情发展，但是在数年后仍有转移可能，并会影响患者的生活质量。现代分子生物学研究显示，机体的血清学指标、免疫状态与癌细胞发展有着密切关系，其中血清肿瘤标志物可以作为肿瘤存在和转移的重要指标。有学者[21]认为，血清CA125与胃癌进展密切相关，两者呈线性增长趋势。CA19-9是高特异性指标，对胃癌具有较高敏感性。有研究[22]认为其可以作为胃癌的独立判断因素。CEA是与肿瘤细胞转移和分化表达密切相关的高表达、高灵敏度指标之一[23]。同时，机体T淋巴细胞中的CD3+、CD4+、CD8+与肿瘤的发生、发展、演变密不可分。邓峰等[24]的报道指出，血清CA125、CA19-9、CEA等指标水平及 T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+变化可作为胃癌治疗后重要评估指标。本研究结果显示：治疗后两组的血清CA125、CA19-9、CEA等指标均有明显降低，且治疗组的降低水平远远高于对照组(P<0.05)；CD3+、CD4+、CD8+细胞在治疗后也显著增高，且治疗组水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由此可以看出，本治疗方案可以有效降低血清肿瘤标志物的表达，增强机体免疫力。

综上所述，化瘀健脾汤联合FOLFOX4方案治疗胃癌中晚期疗效较好，患者的生活质量明显提高，机体免疫力增强，充分体现了中医药在治疗癌症方面的优势。但本研究中也存在一定的不足，如病例数量有待增加、观察周期有待延长、中药的作用机制有待深入研究等。