CHOP方案对晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤不同中医证型的疗效和毒副反应研究*

段 赟，夏小军，郭炳涛

(甘肃省肿瘤医院， 甘肃 兰州 730050)

恶性淋巴瘤按照组织病理学类型分为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)。NHL是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤细胞。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)为NHL中最常见的类型，在西方占成人NHL的30%～40%，在我国占35%～50%。DLBCL中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性[1]。目前DLBCL的治疗以化学疗法为主，其中联合的CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)或R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)是国际公认的DLBCL的标准化学治疗方案。笔者通过长期的临床观察与探索发现，CHOP方案作用于不同中医证型的晚期B-NHL的治疗反应、毒副反应存在较大的差异。2016年1月—2018年6月，笔者选择在甘肃省肿瘤医院初治并接受CHOP方案治疗的晚期DLBCL 150例，将其分为痰瘀互结证、气滞痰凝证、寒痰凝滞证、痰毒虚损证、阴虚火旺证5型，进行临床疗效、不同中医证候疗效和毒副反应对照研究，从中医学角度考量CHOP方案药物组合的中医“效能”，以期为提高该化学治疗方案使用的准确性、降低该方案的不良反应发生率等提供理论依据，总结报道如下。

1 一般资料

选择就诊于甘肃省肿瘤医院，经病理、临床确诊为晚期DLBCL患者150例，其中痰瘀互结证、气滞痰凝证、寒痰凝滞证、痰毒虚损证、阴虚火旺证各30例，具体情况见表1。5种证型患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 5种证型晚期DLBCL患者一般资料对比 例

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

2.1.1 疾病诊断

通过活检组织病理学诊断DLBCL。诊断标准参照《中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015版)》[1]制定。常规检测的免疫组化标记物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、Ki-67，通常为CD20(+)、CD79a(+)或PAX5(+)、CD3ε(-)。大B细胞淋巴瘤确定后，为进一步探讨肿瘤细胞起源，可以选择Han模型(CD10、Bcl-6、MUM-1)或Choi模型(GCET1、FOXP1、CD10、Bcl-6、MUM-1)，也可以增加CD5、CD30、CD138、ALK等进行鉴别。

2.1.2 临床分期

临床分期采用Ann Arbo分期系统[2]，见表2。

表2 Ann Arbor分期系统

根据患者有无临床症状又可分为A和B。A为无症状。B有如下症状：①不明原因半年内体质量下降10%；②发热38 ℃以上；③盗汗。

2.2 中医诊断标准

DLBCL中医诊断参照《恶性淋巴瘤(石疽)常见证候要素及中医证型初探》[3]。恶性淋巴瘤属中医学“石疽”范畴，辨证应紧抓全身为虚、痰瘀为实这一关键。虚证多见神靡倦怠，少气懒言，心悸气短，大便溏稀，舌淡脉细等症；实证多见痰饮积聚，气结瘀块，大便秘结，小便短赤，舌质紫暗，舌苔厚腻，脉洪数有力等。

2.3 中医辨证标准

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医诊断标准和中医辨证标准者；②卡氏评分(KPS)≥70，Ann Arbor分期为Ⅲ或Ⅳ期者；③接受CHOP方案治疗的初治患者；④预计生存期≥3个月者；⑤年龄 18～75岁者；⑥本人或家属知情同意并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①转为淋巴瘤细胞白血病或骨髓受侵者；②合并严重循环系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系疾病、重度感染，以及其他恶性肿瘤等，明显干扰淋巴瘤证候诊断者；③未控制的糖尿病患者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤采用R-CHOP方案治疗者。

3.3 剔除病例标准

①入选后不能完成规定观察项目者；②临床资料不全者。

4 治疗方法

各组均给予标准剂量的CHOP方案治疗：注射用环磷酰胺(CTX，由Baxter Oncology GmbH生产，产品批号为041601017，0.2 g/瓶)750 mg/m2，静脉注射，第1天；注射用盐酸表柔比星(EPI，由瀚晖制药有限公司生产，产品批号为7171003A，10 mg/支)75 mg/m2，静脉注射，第1天；注射用硫酸长春新碱(VCR，由深圳万乐药业有限公司生产，产品批号为767030，1 mg/支)1.4 mg/m2，静脉注射，第1天；醋酸泼尼松龙片(PDN，由上海信谊药厂有限公司生产，产品批号为20170201，5 mg/片)100 mg，口服，第1—5天。21 d为1个治疗周期，共治疗6个周期。

5 观测指标

采集第1周期CHOP方案治疗前、第6周期CHOP方案治疗后的相关疗效数据指标，观察各组临床疗效及中医证候疗效；观察并记录每个治疗周期内出现的与化学治疗相关的不良反应如胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经毒性、心脏毒性等。

5.1 临床疗效

按照2017版《淋巴瘤诊疗学》[2]相关疗效标准。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%

5.2 中医证候疗效

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]，将淋巴瘤证候要素进行分级记分，自拟症状与体征分级记分见表3。临床痊愈：中医临床症状、体征完全消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少<95%。有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少<70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

表3 淋巴瘤证候要素积分系统

5.3 化学治疗药物的不良反应

毒副反应评价标准参照WHO抗癌药物毒副反应标准[5]，观察不同证型B-NHL患者接受CHOP方案后，白细胞减少、恶心呕吐、心脏毒性、周围神经毒性情况。其中，Ⅰ～Ⅱ 级是轻度反应，Ⅲ～Ⅳ 级是重度反应。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 不同中医证型的临床疗效对比

见表4。经Ridit分析，寒痰凝滞证的临床疗效与痰瘀互结证、气滞痰凝证对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异有统计学意义(P<0.05)。痰瘀互结证的临床疗效与气滞痰凝证对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异有统计学意义(P<0.05)。气滞痰凝证与痰毒虚损证对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与阴虚火旺证对比，差异有统计学意义(P>0.05)。痰毒虚损证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 CHOP方案下DLBCL不同中医证型的临床疗效对比 例

7.2 不同中医证型的中医证候疗效对比

见表5。经Ridit分析，寒痰凝滞证的中医证候疗效与痰瘀互结证对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与气滞痰凝证、痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。痰瘀互结证与气滞痰凝证、痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。气滞痰凝证与痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。痰毒虚损证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 CHOP方案下DLBCL不同中医证型的中医证候疗效对比 例

7.3 不同中医证型的化学治疗不良反应发生率对比

CHOP方案对5种证型患者的药物不良反应中，恶心呕吐最为常见，白细胞减少、周围神经毒性也有不同程度发生，心脏毒性相对较少。见表6。

表6 CHOP方案下DLBCL不同中医证型的化学治疗不良反应发生率对比 例

恶心呕吐方面：痰毒虚损证、气滞痰凝证的发生率较高，两者对比，差异无统计学意义(P>0.05)。气滞痰凝证与痰瘀互结证、寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。痰毒虚损证与痰瘀互结证、寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。痰瘀互结证与寒痰凝滞证对比、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。寒痰凝滞证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

白细胞减少方面：痰毒虚损证的发生率最高，与痰瘀互结证、气滞痰凝证、寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。痰瘀互结证与气滞痰凝证、寒痰凝滞证对比、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。气滞痰凝证与寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。寒痰凝滞证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

周围神经毒性方面：痰毒虚损证、痰瘀互结证的发生率较高，两者对比，差异无统计学意义(P>0.05)。痰毒虚损证与气滞痰凝证、寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异有统计学意义(P<0.05)。痰瘀互结证与气滞痰凝证、寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均有统计学意义(P<0.05)。气滞痰凝证与寒痰凝滞证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。寒痰凝滞证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

心脏毒性方面：痰瘀互结证、寒痰凝滞证的发生率较高，两者对比，差异无统计学意义(P>0.05)。痰瘀互结证与气滞痰凝证、痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P<0.05)。寒痰凝滞证与气滞痰凝证、痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。气滞痰凝证与痰毒虚损证、阴虚火旺证对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。痰毒虚损证与阴虚火旺证对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

8 讨 论

CHOP方案对B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床疗效观察显示，寒痰凝滞证和痰瘀互结证的疗效相当，且对两者疗效明显优于阴虚火旺证、痰毒虚损证。该方案对B细胞非霍奇金淋巴瘤中医证候疗效观察显示，痰瘀互结证、寒痰凝滞证的疗效相当，其中，痰瘀互结证中医证候疗效明显优于阴虚火旺证、痰毒虚损证、气滞痰凝证。据此推测CHOP方案可能具有一定的祛痰、散结、化瘀功效，故临床辨证为实证者，其应用效果可能更好。对于阴虚火旺证、痰毒虚损证等虚证或虚实夹杂证，在选择应用CHOP方案时，可适当减少化学治疗药物的剂量，同时辨证使用中药补虚、扶正，可能会较大程度提高此类证型患者的化学治疗效果。

在CHOP方案对B细胞非霍奇金淋巴瘤的药物不良反应中，恶心呕吐最为常见，不同证型之间对比，痰毒虚损证、气滞痰凝证尤为突出，提示CHOP方案酷似“阴体而用阳”之性，以雷霆之势，伐肝克脾，脾胃不和则恶心呕吐；脾虚不运，内生痰浊，积而化毒，致痰毒虚损更甚；肝失疏泻，气机不畅，湿浊聚集，则气滞痰凝加重。据此，对于痰毒虚损证、气滞痰凝证者，在选择应用CHOP方案时，宜从健脾利湿、疏肝和胃角度防治化学疗法所致的恶心呕吐，以起到预期的治疗效果。白细胞减少作为CHOP方案毒副反应之一，最多见于痰毒虚损证，一则可能CHOP方案其性刚烈，直接销铄气血；二则该方案损伤脾胃，致气血生化乏源。以此推究，滋阴养血、健脾益气法可能是防治白细胞减少的关键所在。本研究表明，周围神经毒性以痰毒虚损证、痰瘀互结证者居多，提示“虚”和“瘀”是周围神经毒性的主要致病因素，因为虚则不荣，瘀则不通，以致“四末”失养，故而发病。此为临床常用黄芪桂枝五物汤加减防治周围神经毒性的立法依据。本研究还表明，痰瘀互结证、寒痰凝滞证心脏毒性较其他证型发生率略高，考虑CHOP方案药物其性“黏腻重浊”，入血，走络而汇于心，久而脉络受损以致心血瘀阻；又因其性大热，“壮火食气”，心阳不振，水气凌心，故发心脏毒性。因此，临床应用该方案治疗时，可灵活辨证使用活血、益气、温阳、利水法，以有效防治心脏毒性。

综上所述，将西药化学治疗方案视作西药组合“方证”纳入中医证候框架内，比较不同中医证型间的疗效与毒副反应差别，以此为线索，进一步从中医的角度考量西药治疗方案的某些“性味”与“功效”等。此举，可谓探索中西医深度融合的一次创举，其旨在规范化学治疗的前提下，适当“辨证”灵活使用化学治疗方案，以期开辟精准化学治疗的新途径。本研究通过对CHOP方案治疗晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤各证型的疗效及毒副反应观察，揭示出CHOP组合“方证”性大热、刚烈，如虫类善走窜，可捜剔痰毒，具有类似中医祛痰、散结、化瘀之功效，临床应用更适合实证患者；又因其兼具“阴体而用阳”“重浊黏腻”之性，往往以雷霆之势伐肝克脾、销铄阴血、阻塞脉络而致诸多不良反应。此外，因其壮热食气，加之其攻伐威猛，多周期应用后，机体不免阴阳气血俱损，以致变证丛生。临床可针对该西药组合“方证”之功效和特性，充分发挥中医药优势，尽早干预，中西医优势互补，以期起到良好的增效减毒的作用。