妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

刘永丽，黄 蓉

1运城市盐湖区人民医院呼吸内科，山西运城 044000 2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京 100730

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种常见严重危害公众健康的疾病，妊娠期妇女OSA的患病率较非妊娠妇女明显增加，可高达56.1%[1]。Pien等[2]研究发现，随着妊娠月份增加，OSA患病率呈递增趋势，妊娠早、晚期OSA患病率分别是10.5%、26.7%。一项荟萃分析显示，妊娠中、晚期OSA的总体患病率为15%，不同孕期OSA患病率波动于15%～19%[3]。Facco等[4]的前瞻性队列研究则显示，妊娠期OSA的患病率在孕早、中期分别是3.6%、8.3%。但由于对妊娠期OSA认识不足、缺乏有效的筛查工具，同时妊娠过程本身可短期内动态影响OSA的严重程度，妊娠期OSA可被明显忽视，甚而漏诊。目前的研究显示，妊娠期OSA与多种妊娠期并发症和不良妊娠结局有关，包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫、胎膜早破、早产、胎儿生长受限和低出生体重等[5- 6]，因此本文将妊娠期OSA的发病机制、并发症、诊断和治疗等方面的研究进展综述如下。

妊娠期OSA的发病机制

肥胖Ghesquière等[7]进行了一项前瞻性单中心研究，通过对67名孕妇进行分组比较，OSA组29人，非OSA组38人，平均体重指数(body mass indes，BMI)为(42.4±6.2) kg/m2，结果显示，OSA组的孕妇BMI更高[(43.8±6.2)kg/m2比 (41.2±6.0)kg/m2]，年龄更大，患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险越高。肥胖通过多种机制导致OSA发生，如：颈部皮下脂肪堆积增加上气道塌陷的可能性[8]；脂肪沉积在舌体，损害颏舌肌的功能[9]；肺的功能残气量减少、胸壁顺应性受损等。

生理因素妊娠妇女的上气道明显狭窄，可能与孕期激素水平变化、体重增加、肺容积减少和腹部负荷增加有关[10]，上气道狭窄是OSA的主要危险因素[11]。孕妇的舌体相对肥大，可能与液体潴留有关[12]。Kim等[13]研究发现，舌肥大和舌脂肪多是OSA的危险因素。Izci-Balserak等[14]的前瞻性研究显示，在孕早期和晚期，舌体肥大均使OSA患病率增加6倍。

年龄年龄增长是妊娠期OSA的重要危险因素[2，15]，年龄每增加10岁，妊娠晚期OSA患病率增加3.24倍[2]。

妊娠期OSA的并发症

对母体的影响

妊娠期高血压：妊娠期高血压是妊娠期特有的疾病。Jaimchariyatam等[16]的前瞻性队列研究显示，患OSA的孕妇发生先兆子痫、子痫的风险增加。Li等[17]研究发现，妊娠期OSA与妊娠期高血压、先兆子痫和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的风险增加有关。Yang等[6]研究显示，妊娠期OSA与先兆子痫、GDM、剖宫产和早产有关。目前OSA与妊娠期高血压发病之间的关系尚不明确，但研究发现OSA与妊娠期高血压或先兆子痫之间具有共同的病理生理机制，如炎症、血管内皮功能、缺氧及氧化损伤等[18]。Bourjeily等[19]认为，OSA相关的间歇性低氧常引起内皮功能障碍，从而导致高血压。Bonanno 等[20]研究发现，OSA相关的间歇性低氧常引起血液循环中血管内皮生长因子水平增高及炎症介质(如基质金属蛋白酶)增高，从而导致高血压。Sharma等[21]研究显示，OSA可引起炎症及氧化应激反应、促炎细胞因子的释放、内皮细胞的损伤和代谢紊乱，而这一代谢途径是妊娠期高血压的主要发病机制。

GDM：Farabi等[22]研究发现，肥胖孕妇常有轻度OSA，且妊娠期OSA与血糖增高和胰岛素抵抗有关。Izci Balserak等[23]研究证实，OSA孕妇发生GDM风险更高。来自美国全国住院患者样本[24]和国家围产医学信息中心的数据[25]显示：在调整了影响因素肥胖后，妊娠期OSA妇女患GDM风险仍显著增加。研究发现，OSA与GDM显著相关[26- 27]。一项前瞻性群组研究指出：孕妇短的睡眠持续时间(<7 h/n)和迟的睡眠中点(睡眠开始时间与睡眠结束时间>5 am之间的中点)与GDM的发生有关[28]。Bublitz等[29]研究显示，糖尿病孕妇普遍患有OSA，且OSA与皮质醇觉醒反应迟钝有关。

妊娠期心血管疾病：来自美国全国住院患者样本[24]和国家围产医学信息中心数据[25]显示：妊娠期OSA与心血管疾病有关，尤其是与心肌病、充血性心力衰竭和肺栓塞有关；妊娠期OSA妇女的死亡风险增加5倍，其中心血管疾病是孕妇死亡的主要原因。

对胎儿的影响目前关于妊娠期OSA与胎儿生长之间关系的研究多相互矛盾。

胎儿生长加速：Kidron等[30]研究发现，患OSA的孕妇胎盘的重量增加，且胎盘的重量增加与OSA的严重程度及新生儿肥胖呈正相关。Telerant等[31]研究显示，即使是轻度OSA孕妇的新生儿出生体重百分数、身长及三头肌厚度也均高于非OSA孕妇。

胎儿生长受限：Pamidi等[26]研究发现，妊娠期OSA与新生儿低出生体重显著相关，但OSA严重程度对出生体重的影响尚不明确。Ding等[32]研究显示，患中、重度OSA的孕妇与新生儿低出生体重、宫内生长受限及早产有关。Kneitel等[33]研究显示，妊娠期OSA与孕晚期胎儿生长减慢有关，但OSA严重程度对胎儿生长速度的影响尚不明确。

其他影响：Bourjeily等[34]首次证明患OSA的孕妇，其新生儿先天性异常和复苏的风险较高。新生儿先天性异常包括：肌肉骨骼系统异常(风险最高)、中枢神经系统异常、呼吸消化及循环系统异常、唇腭裂等。Salihu等[35]研究表明，患OSA风险较高的孕妇，其新生儿DNA端粒长度较短，短的端粒长度与加速衰老和与年龄相关的疾病(心血管疾病及2型糖尿病)有关。

妊娠期OSA的筛查和诊断

筛查目前妊娠期OSA没有得到充分认识，其原因包括：缺乏有效的筛选工具、对危险因素的意识不足、对妊娠期OSA严重程度在整个孕期的动态变化缺乏了解[36]。

OSA筛查问卷虽然可以快速容易地识别高危OSA患者，但多针对一般人群，在孕妇中应用却很有限[37]。Lockhart等[38]对比6种OSA筛查工具，发现没有一种能够准确检测到妊娠晚期OSA。一项荟萃分析显示，Berlin问卷(BQ)的敏感性和特异性分别为0.66和0.62，Epworth Sleepiness Scale(ESS)的敏感性和特异性分别为0.44和0.62，两者在妊娠期OSA中的预测能力均很差[37]，与Antony等[39]研究结果一致。Tantrakul等[40]研究发现，BQ和STOP-Bang问卷在妊娠早期筛选高危OSA的预测价值有限，在妊娠中、晚期的预测价值提高；相对而言，STOP-Bang问卷在妊娠早期表现更好，BQ在妊娠中、晚期预测价值更高。Pearson 等[41]研究认为，STOP-Bang问卷在妊娠中期肥胖妇女中可有效筛查OSA。

目前有多种预测模型对妊娠期OSA有良好的预测价值：Facco等[42]研究显示，其建立的Facco模型在妊娠早、晚期均有良好的预测价值。Louis等[15]推荐一项模型可预测妊娠期OSA，包括年龄、BMI和频繁打鼾。Izci-Balserak等[14]开发了一种新模型，由BMI、年龄和舌头增大组成，该模型在妊娠早、晚期均有较高的敏感性(76%～79%)和特异性(82%～83%)，尤其对于非洲裔美国女性。Balserak等[43]建立了一个多变量预测模型，由睡眠呼吸暂停症状评分、年龄、BMI和患者报告打鼾和呼吸暂停信息组成，该模型在妊娠早、晚期健康妇女中有良好的预测价值。

家庭睡眠监测(home sleep testing，HST)是一种可靠、方便、经济的筛查OSA高危患者的方法[44]。HST设备(比如Watch-PAT)在孕妇中筛查OSA时具有良好的敏感性和特异性[45]，但仍需要进一步研究来证明这种方法的可行性和成本效益；Facco等[46]发现HST可用于肥胖孕妇OSA的筛查。目前还没有文献报道妊娠期筛选OSA的最佳时间，Dominguez等[47]推荐产前OSA筛查在孕12～18周进行，以便有充足的时间来评估和在孕早期进行合适的治疗。

诊断参照美国睡眠医学学会第3版关于成人OSA的诊断标准。根据患者夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停等症状及多导睡眠图或者睡眠监测设备监测呼吸紊乱指数≥5次/h可诊断OSA。

妊娠期OSA的治疗

成人OSA的治疗有持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、外科手术、口腔矫治器、行为治疗等[48]，但目前还没有针对孕妇的指南来指导治疗。

CPAP在普通人群中，CPAP是中、重度OSA的首选治疗方法[48]，然而目前只有很少的研究数据来指导妊娠期OSA的治疗。小型研究发现，CPAP在妊娠期的治疗是安全、有效的，可以改善孕期高血压，降低先兆子痫发生的风险[49- 50]。研究显示，CPAP治疗可通过增加胎儿活动，减少先兆子痫的发生[51]。一项随机对照试验发现，坚持CPAP治疗可明显改善妊娠期OSA妇女的胰岛素分泌，改善妊娠结局(降低早产率、剖宫产率及新生儿重症监护病房入院率)[52]。治疗时可以选用自动CPAP，因为孕妇上气道阻塞会随怀孕的进展而加重[53]。CPAP初始压力可从4～6 cm H2O开始，反复进行压力滴定，最后获得最佳的CPAP压力[54]。鉴于目前研究的不足，未来仍需要对CPAP治疗妊娠期OSA的有效性和安全性做进一步研究。

口腔矫治器由于孕期需不断调整口腔矫治器，因此不推荐口腔矫治器作为一线治疗。对于轻中度OSA孕妇，不愿意接受CPAP治疗者可以选择口腔矫治器治疗OSA[55]。

外科手术妊娠期麻醉、手术风险增高，且妊娠期OSA在产后可以得到改善或完全缓解[56]，因此不建议采用外科手术治疗妊娠期OSA。

行为治疗

侧卧位睡眠：若仰卧位呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)/侧卧位AHI≥2，称为体位性OSA，这类患者首选侧卧位睡眠，比例越大疗效越好。

适当控制体重：在妊娠期适当控制体重增长，可以减少颈部皮下脂肪堆积，从而减少OSA发生；但由于妊娠期对营养需求较高，不推荐妊娠期OSA妇女过度减肥[57]。

综上所述，妊娠期OSA是一种常见但却未被充分认识的疾病，它对孕妇和胎儿可产生不良影响，但是因为缺乏有效的筛选工具和对妊娠期OSA的动态变化了解有限，使得OSA的诊断和管理面临着严重挑战，未来仍需要大量的研究来指导妊娠期OSA的诊断和治疗。