炔雌醇环丙孕酮片预处理的时间长短对多囊卵巢综合征患者促排卵结局的影响

刘魏，蒋庄亮，杜晓寒

江西省妇幼保健院，江西 南昌 330006

多囊卵巢综合征（PCOS）属育龄期高发的临床综合征，临床多表现为月经紊乱、高雄激素血症、稀发排卵、胰岛素抵抗等，是导致女性不孕的主要因素之一［1］。高雄激素症在PCOS 的发生、发展中具有关键作用，可加重胰岛素抵抗，导致无优势卵泡形成及无排卵［2］。炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）是临床治疗高雄激素症的常用药物，能够抑制促排卵前雄激素水平，调整患者月经周期，在助孕方面意义重大［3-4］。达英-35 预处理时间不同则效果不同，妊娠结局亦存在一定差异，临床对于PCOS 患者尚无明确的达英-35 预处理时间。鉴于此，本研究以PCOS 不孕患者为研究对象，探讨达英-35 预处理的时间长短对其具体影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2020 年12 月江西省妇幼保健院收治的PCOS 不孕患者76 例。按随机数字表法分为短周期组（38 例）、长周期组（38 例）。短周期组年龄（26.74±3.15）岁，年龄范围20～34 岁；不孕年限（3.12±0.45）年，不孕年限范围1～5 年。长周期组年龄（26.79±3.17）岁，年龄范围20～35 岁；不孕年限（3.17±0.48）年，不孕年限范围1～5 年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①PCOS 符合2018 年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》［5］标准，不孕症符合《妇产科学》第9 版［6］标准；②有生育要求；③至少一侧输卵管通畅；④配偶精液检查正常；⑤患者及近亲属知情且同意。（2）排除标准：①男方因素不孕者；②因子宫腺肌病、子宫内膜异位症等因素所致不孕者；③肝肾功能不全者；④对本研究所用药物过敏者；⑤不具备随访条件者；⑥精神疾病者。

1.3 方法

短周期组：口服达英-35（Jenapharm GmbH &Co.KG，国药准字J20140114，规格：每片含有醋酸环丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg），预处理≤2 周期。于月经周期或撤药性出血第5 天开始口服本品，每晚1 片，连续用药21 d 停药，待撤药性出血第2～3天测定性激素水平，若促黄体生成素（LH）及睾酮（T）恢复至正常水平则停止预处理，反之则继续行一周期预处理，共1～2 周期。

长周期组：达英-35 预处理≥3 周期。月经周期或撤药性出血第5 天开始口服达英-35，每晚1 片，连续用药21 d 停药，共3 周期后撤药性出血第2～3 天测定性激素水平，若LH 和或T 未恢复正常水平，则再行1 周期预处理。两组均于预处理结束后撤药性出血的第5 天开始口服来曲唑片（LE）（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格：2.5 mg/片）5 mg/d，连续口服5 d，撤药性出血第11 天始行阴道B 超监测卵泡，根据卵泡生长情况适时加用人绝经促性腺激素（HMG）（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940274，规格：150 单位），当卵泡直径≥18 mm 时，肌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020672，规格：5 000 单位）5 000～10 000单位，并指导性生活，48 h 后观察排卵情况，排卵后予以黄体支持治疗。排卵后14 d 查血HCG 判断是否妊娠，若患者妊娠，则追踪妊娠情况，后续通过血HCG 及B 超确认妊娠结局，对于临床妊娠者随访至12 周转诊产科门诊。若患者未妊娠，重复以上促排卵治疗，连续促排卵3 个周期。在促排过程中有＞3 枚优势卵泡（卵泡直径≥16 mm）或卵巢直径＞60 mm 则取消该周期促排卵治疗并建议患者避孕。

1.4 观察指标

（1）性激素水平：于预处理前、后在患者月经周期或撤药性出血第2～4 天采集静脉血，待获取血清后用微粒子酶免分析法测定促卵泡雌激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、T。（2）促排卵治疗情况：记录使用HMG 促排卵周期数及HMG 用量和治疗天数。（3）促排卵结局：记录排卵率、妊娠情况及孕12 周前的妊娠结局情况，如临床妊娠、不良妊娠结局（生化妊娠、异位妊娠、早期流产）。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 性激素水平

长周期组预处理后FSH、E2 高于短周期组，LH、T低于短周期组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组性激素水平比较（）

表1 两组性激素水平比较（）

注：与预处理前比较，aP＜0.05。

2.2 促排卵治疗情况

长周期组促排卵周期使用HMG 率低于短周期组，在LE+HMG 周期中，长周期组HMG 用量少于短周期组，治疗天数短于短周期组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组促排卵治疗情况比较

2.3 促排卵结局

长周期组排卵率、临床妊娠率高于短周期组，差异有统计学意义（P＜0.05），长周期组不良妊娠结局率数值低于短周期，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组促排卵结局比较

3 讨论

PCOS 属临床常见妇科内分泌疾病，会引起月经异常、多毛、卵巢增大、痤疮等，对女性身心健康构成严重影响［7］。同时，PCOS 会造成排卵障碍，而排卵障碍是导致女性不孕的重要因素。研究发现，排卵障碍与卵巢局部因素、高雄激素血症、反馈机制异常相关［8］。

FSH、LH、E2、T 水平异常同样会造成PCOS发生、发展，其中FSH 可促进卵泡成熟；高LH 会引起卵巢源性雄激素分泌增加，抑制卵泡成熟，并会增加T 的分泌，对下丘脑和垂体起负反馈作用；E2 是女性重要雌激素水平，若E2 不足则表明排卵功能出现异常［9］。本研究结果显示，长周期组预处理后排卵率、临床妊娠率及FSH、E2 高于短周期组，LH、T 低于短周期组，长周期组促排卵使用HMG率低于短周期组，在LE+HMG 周期中，长周期组HMG 用量少于短周期组，治疗天数短于短周期组。提示达英-35 预处理≥3 个周期在PCOS 患者中具有较高的应用价值。成海英等［10］研究结果指出，达英-35预处理≥3个周期临床妊娠率低于达英-35预处理1 个周期和2 个周期，由此可见达英-35 预处理≥3 个周期用于PCOS 患者中可改善其妊娠结局，与本研究结果类似。原因在于达英-35 成分为炔雌醇和醋酸环丙孕酮，其中炔雌醇能够增加肝脏性激素与蛋白的结核，减少血清中T 的分泌。醋酸环丙孕酮主要通过抑制雄激素对靶器官的作用，促进T 代谢，抑制LH 和雄激素的产生，促使性激素水平、月经复常及卵泡正常发育。然而达英-35 预处理≤2 个周期，停药后醋酸环丙孕酮对PCOS 患者机体性激素水平的调节作用可维持1个月经周期，随后复发，进而导致排卵率和临床妊娠率下降。相比之下，达英-35 预处理≥3 个周期可在卵泡处于囊状前阶段，立即纠正患者体内高LH、高雄激素状态，改善内分泌环境，进而获得优质排卵，提高临床妊娠率，且不会造成不良妊娠结局。同时，人类卵泡持续生长期需60 d，短周期预处理难以将T、LH 降至合适状态，而长周期能够促使患者机体性激素水平达到相合适的状态。另外，长周期停药后性激素水平仍处于正常水平，可在一定程度上减少促排卵药物用量，缩短治疗时间。

综上所述，长周期达英-35 预处理在PCOS 患者中的应用效果较短周期更佳，能够促使患者性激素水平复常，有效减少HMG 用量，缩短治疗时间，提高排卵率及临床妊娠率，获得良好的妊娠结局。