红细胞分布宽度和中性粒细胞/淋巴细胞比值评估原发性胆汁性胆管炎患者肝损伤临床价值研究*

张 岚，李 妍，杨 宁，荆 晶，刘爱霞，黄雨欣，李伯安

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种原因不明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，目前认为其发病与自身免疫反应有关。发病群体主要以中年女性为主，多表现为高特异性的血清抗线粒体抗体阳性和免疫介导的肝内小胆管非化脓性破坏性炎症[1]。相关报道指出，PBC的发生发展过程与机体炎症程度有关，且持续炎症反应是其进展为肝纤维化和肝硬化的重要原因[2]。PBC患者自身免疫性炎性反应会引起胆管和肝组织损伤，加速疾病进展。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophils to lymphocytes ratio，NLR)是常用的炎症指标，可反映机体的炎症状态，已被证实与肝癌、病毒性肝炎等疾病的预后有密切的关联。有研究指出，红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)也与PBC的发病过程有关[3，4]。RDW是红细胞体积大小变异性参数，常用于诊断贫血性疾病。PBC患者因体内叶酸水平下降，会影响造血功能，进而导致RDW升高，但目前尚不知其与PBC患者肝损伤程度的关系。本研究分析了PBC患者NLR和RDW的变化，旨在探究它们对肝损伤程度的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年3月～2019年12月我院诊治的PBC患者93例，男14例，女79例；年龄为38～65岁，平均年龄为(51.3±6.9)岁。符合《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015年)》[5]的诊断标准。排除标准：①自身免疫性肝炎；②药物性肝损伤；③严重的血液系统疾病；④合并感染性疾病；⑤严重的肾脏疾病；⑥恶性肿瘤。根据PBC临床分期，将其分为轻度组(Ⅰ、Ⅱ期)和重度组(Ⅲ)，分期标准：Ⅰ期：肝功能正常的无症状期；Ⅱ期：肝功能异常的无症状期；Ⅲ期：肝功能异常的有症状期；Ⅳ期：肝硬化期。

1.2 血液检查 使用日本Sysmex公司生产的XE-2100型血常规分析仪及其配套试剂检测血液中性粒细胞和淋巴细胞绝对计数，计算NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数；采用激光电阻抗法检测RDW，结果以红细胞体积大小的变异百分数(%)表示。

1.3 随访 采用电话随访和门诊复诊等方式对患者疾病控制情况进行随访，随访时间为入组后3个月、6个月、1年和2年。疾病控制不良为病情进展至肝硬化、肝衰竭或死亡。

2 结果

2.1 两组RDW和NLR比较 重度组RDW和NLR显著大于轻度组(P<0.05，表1)。

表1 两组RDW和比较

2.2 影响PBC患者肝损伤程度的多元Logistics回归分析 重度组有饮酒史、RDW≥14.8%、NLR≥1.8的比率、血清GGT和ALP水平显著高于轻度组(P<0.05，表2)；多因素分析显示，有饮酒史、血清GGT≥293.1 U/L、ALP≥327.6 U/L、RDW≥14.8%和NLR≥1.8是肝损伤严重的独立危险因素(P<0.05，表3)。

2.3 RDW和NLR评估肝损伤程度的价值分析 应用RDW和NLR评估肝损伤程度的效能见表4和图1。

3 讨论

PBC是一种以自身免疫炎性反应为主要病理学损伤的自身免疫性肝病。目前认为，免疫耐受和遗传易感性等与PBC发病有关，其肝组织病理学特征为肝内外胆管进行性炎症和纤维化，导致胆管狭窄，进而诱发肝硬化和肝功能失代偿[6-8]。目前，多采用肝脏组织学检查评估肝损伤程度，但其为有创性操作，无法进行多次检查，可能会影响对疾病的及时评估[9]，故寻求一种操作简单、可重复性好的肝损伤评估方法对于PBC患者临床治疗至关重要。有研究指出，PBC的发生发展过程与自身免疫反应有关，或可通过检测机体炎症反应来评估疾病进展情况[10，11]。国外有学者发现，在慢性肾病患者，NLR升高可反映机体的炎症状态[12]。NLR是反映机体炎

表2 影响PBC患者肝损伤程度的单因素分析

表3 影响肝损伤程度的多因素分析

表4 RDW和NLR评估肝损伤程度的价值分析

图1 RDW和NLR评估肝损伤程度的ROC曲线

症状态的指标，与多种炎性疾病的发病过程有关。PBC患者免疫耐受被破坏而导致肝内小胆管损伤，会诱发病理性炎症反应，导致机体炎症因子分泌异常。近年来，临床研究显示，RDW也与PBC的发病存在某种关系[13，14]。RDW常被用于反映红细胞体积大小变异，红细胞破坏增多、慢性炎症等均为导致RDW增宽的原因[15]。PBC患者多存在铁负荷和炎性应激反应，是造成RDW增宽的主要原因。炎性细胞因子可抑制红细胞成熟，加速网织红细胞进入外周血循环，导致RDW增大，而门脉压过高会引起脾功能亢进，造成红细胞破坏加速，导致未成熟红细胞释放入血循环，使RDW增大。本研究结果显示，重度PBC组RDW和NLR显著大于轻度组，说明肝损伤程度越严重的患者RDW和NLR值越大，主要是因为PBC患者叶酸水平下降，导致造血功能下降，患者血浆脂蛋白代谢障碍引起红细胞膜结构改变，导致红细胞形态异常，并且脾功能亢进会加剧红细胞破坏，促进骨髓造血功能亢进，导致RDW增大[16-20]，提示或可通过检测RDW和NLR来评估患者肝损伤程度。本研究进一步分析结果发现，RDW和NLR评估肝损伤程度的AUC较大，表明应用它们评估PBC患者肝损伤程度具有一定的临床应用价值。本研究结果显示，以RDW≥14.8%和NLR≥1.8为截断点，评判严重肝损伤有一定的价值。中性粒细胞可产生活性氧，引发细胞脂质的过氧化反应，能促进多种蛋白酶的分泌，造成细胞损伤，并能分泌Fas配体，诱导肝细胞凋亡，进而可加重肝损伤[21，22]。

PBC的病理学改变主要为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化。如不进行及时有效的治疗，患者预后较差，会发展为肝硬化、肝衰竭，甚至诱发死亡[17，18]。相关报道指出，PBC患者炎症状态与疾病进展密切相关，且NLR等炎症因子与较多疾病的预后密切相关[19，20]。PBC患者持续的炎症刺激会诱发肝纤维化和肝硬化，进而影响患者预后。本研究结果显示，重度肝损伤组RDW和NLR显著大于轻度组，说明肝损伤严重的PBC患者RDW和NLR升高，其原因在于，PBC患者病情活动时，持续的炎症刺激会影响中性粒细胞、淋巴细胞、血小板的功能状态，进而导致RDW和NLR异常。另外，本研究结果显示，应用RDW和NLR预测PBC患者肝损伤严重程度具有较好的应用价值，故可通过检测患者NLR来初步评估患者病情，以尽早给予干预处理，进而改善预后。

综上所述，应用NLR和RDW评估PBC患者肝损伤程度具有一定的临床价值，进行多中心合作研究，标准化检测方法，确定科学的RDW和NLR的截断点，对及时简易地判断病情有帮助，值得研究。