NLR、AGR、血脂指标对膀胱癌患者预后的影响

张小静，陶 洪，吴福道，赵祥丽

非肌层浸润性和肌层浸润性膀胱癌为膀胱癌主要病理学类型，大多数肌层浸润性膀胱癌呈高度恶性，是经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor,TURBT）治疗后高度复发的主要风险因子[1]。临床对膀胱癌的分级、分期及组织学分型具有统一标准，可制定个体化治疗和辅助治疗来提高患者预后。近年来膀胱切除术、放化疗等的广泛应用，改善了患者临床症状，提高了患者生存率。

目前认为炎症反应在膀胱癌的发生发展中具有重要价值，其影响肿瘤微环境，进而参与膀胱癌的预后[1]。外周血全血细胞计数和他们的比值关系在临床操作中获取简便、且对于患者来说费用低廉，已有研究显示中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）与膀胱癌患者临床病理特征和预后具有相关性[2]。多篇报道显示，前白蛋白（anterior gradient 2,AGR）可促进膀胱癌的发生发展，检测其水平表达有助于预测膀胱癌患者病情及评估预后[3-4]。围术期各项指标水平对术后疾病转归及复发均有较大影响，泌尿外科病房资料显示，术前无严重感染的膀胱癌患者预后更好，短期生存率是合并严重感染患者2倍[5]。对术前相关实验室指标进行定量、定性分析可能为改善膀胱癌患者预后的新方向，因此本研究旨在明确NLR、AGR、血脂指标与膀胱癌患者预后的关系，以期确定预测膀胱癌患者预后的敏感性指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月-2021年12月于达州市中心医院确诊并行膀胱癌根治术治疗的膀胱癌患者106例，其中男性60例，女性46例；中位年龄65岁，＞65岁59例，≤65岁47例；肿瘤直径≤3 cm 54例，＞3 cm 52例；肿瘤数目：≤3个62例，＞3个44例；肿瘤病理分级：低级57例，高级49例；肿瘤临床分期：T1期51例，T2期55例；有淋巴结转移39例，无肿瘤转移67例。纳入标准：①膀胱癌的确诊标准参照术后标本切片病理学检查；②年龄20~85岁；③TURBT治疗适应症并接受手术治疗；④于本院首次进行抗癌治疗且既往无相关癌症病史或癌症治疗病史。排除标准：①妊娠期间或哺乳期妇女；②合并严重精神病或沟通障碍；③合并严重内出血、感染或创伤；④资料不完整，检查不完善。所有患者及（或）委托人均知情并签署同意书，医学伦理会批准该实验研究（201611057）。

1.2 研究方法 于患者首次入院时抽取外周静脉血3 mL，应用Sysmex XT-4000i全血细胞分析仪检测NLR水平，试剂盒购自Sysmex公司。静脉血3 000 r/min离心（离心半径6.5cm）15 min后收集血清，ELISA法测定患者血清中AGR水平，实验步骤严格按照江西艾博因生物科技有限公司的人AGRELISA试剂盒说明书进行。血脂指标检测：静脉血3 mL经1000 r/mL（离心半径4.5cm）离心15 min，严格按照购自上海机纯实业有限公司的专用配套试剂盒说明书进行操作，采用全自动生化分析仪测定血脂指标[低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoproteins cholesterol,HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol,TC）]。

1.3 随访 随访方式为电话及门诊检查，复查标准严格遵医嘱和TURBT术后复查标准进行，随访时间按照第1年3个月随访一次、第2年开始6个月随访1次，随访缺失事件为失访、拒绝随访、中途退出或死于与膀胱癌无关的其他疾病或意外的病例，随访开始时间为纳入本研究当日，随访结束时间为患者因肿瘤复发、转移或肿瘤相关并发症而死亡或纳入本研究60个月止；肿瘤特异性生存率。

1.4 统计学处理 应用SPSS21.0软件进行统计分析，“率”表示计数资料，卡方检验比较差异；多因素Cox回归分析影响患者预后危险因素；Log-rank法绘制生存曲线并比较生存差异性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后结果 随访期间无失访、拒绝随访、中途退出或死于与膀胱癌无关的其他疾病或意外的病例；106例患者中共42例患者死亡，累计死亡率39.62%，定义为预后不良组，其中男23例，女19例；＞65岁26例，≤65岁16例；肿瘤直径不超过3 cm 20例，大于3 cm 22例；肿瘤数目不超过3个28例，大于3个14例；肿瘤病理分级：低级12例，高级30例；肿瘤临床分期：T1期11例，T2期31例；有淋巴结转移12例，无肿瘤转移30例。共64例患者未发生终点事件，累计CSS60.38%，定义为预后良好组，其中男37例，女27例；大于65岁33例，不满65岁31例；肿瘤直径不超过3 cm 34例，大于3 cm 30例；肿瘤数目不超过3个34例，大于3个30例；肿瘤病理分级：低级45例，高级19例；肿瘤临床分期：T1期40例，T2期24例；有淋巴结转移27例，无肿瘤转移37例，两组基线资料对比无差异（P＞0.05）。总平均生存时间为30.25个月，95%CI（21.23,52.44）个月。

2.2 随访期间生存结果比较 术前NLR血清中位值为2.28，以NLR＞2.28为高NLR组，NLR≤2.28为低NLR组；AGR中位值为27.65 ng/mL，以AGR＞27.65 ng/mL为高AGR组，AGR≤27.65 ng/mL为低AGR组；LDL-C中位值为4.50 mmol/L，以LDL-C＞4.50 mmol/L为高LDL-C组，LDL-C≤4.50 mmol/L为低LDL-C组；TG中位值为1.33 mmol/L，以TG＞1.33 mmol/L为高TG组，TG≤1.33 mmol/L为低TG组；HDL-C中位值为2.44 mmol/L，以HDL-C＞2.44 mmol/L为高HDL-C组，HDL-C≤2.44 mmol/L为低HDL-C组；TC中位值为6.20 mmol/L，以TC＞6.20 mmol/L为高TC组，TC≤6.20 mmol/L为低TC组。T2期、高NLR组、高AGR组、高HDL-C组、高TG组的膀胱癌患者存活率低于肿瘤分级低级、临床分期T1期、低NLR组、低AGR组、低HDL-C组、低TG组的膀胱癌患者存活率（P＜0.05），不同性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数目、淋巴结转移、LDL-C组、TC组的膀胱癌患者存活率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同病理特征患者生存结果比较[n（%）]

2.3 患者CSS的Kaplan-Meier分析 NLR、AGR、TG、HDL-C高表达患者CSS低于NLR、AGR、TG、HDL-C低表达患者（P＜0.05）。见图1。

图1 患者CSS的Kaplan-Meier分析

2.4 患者CSS的单因素Cox回归分析 单因素的cox回归分析发现，肿瘤病理分级、肿瘤临床分期、NLR、AGR、TG、HDL-C水平不同的膀胱癌患者60月生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 患者CSS的单因素Cox分析

2.5 患者CSS的多因素Cox回归分析 多因素Cox回归分析发现，高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C水平是影响膀胱癌患者CSS的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 患者CSS的多因素Cox回归分析

3 讨论

膀胱癌患者术前全面检查和术后的定期实时检测尤为重要，术前对相关指标进行定量监测可能有效判断患者预后，可及时设计提高膀胱癌预后的方法。膀胱癌的预后与其他类型肿瘤的预后因素相似，临床多以肿瘤临床分期、病理分级、淋巴结累及等作为参考因素[6-7]，但这些因素均为术后临床参数，不具备前期参考性。近年多项研究证实了多种炎症因子与机体抗肿瘤免疫反应和肿瘤微环境的关系，考虑控制炎症发生途径为肿瘤靶向治疗的方法之一。炎症反应因子的相关参数更易获取，可于术前术后进行检测，动态监测到癌症患者病情进展情况。既往已研究了一些与膀胱癌患者相关的全身性炎症标志物，以NLR、C反应蛋白、白蛋白、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（lymphocyte monocyte ratio,LMR）等居多[8-10]。王清海等[8]指出NLR、C反应蛋白、PLR与膀胱癌患者临床病理特征相关，其水平可预测膀胱癌患者预后；文向阳等[9]报道对膀胱癌患者生存率预测价值从高到低的指标为LMR、NLR、PLR、白蛋白；而Liu等[10]指出NLR预测膀胱癌患者生存预后的价值更高。近年也有研究发现，AGR在预测膀胱癌患者预后上具有较高的敏感度和特异度[3-4]，且已明确AGR在预测CSS的最佳截断值（27.9 ng/mL）[4]。同时，研究发现，血脂水平状态与肿瘤发生发展相关，这与肿瘤细胞新陈代谢较正常组织细胞更高有关，肿瘤细胞需要从机体内汲取更多的营养物质而导致机体营养状况发生改变，甚至影响机体脂质代谢水平[11]。

既往数据为本研究提供了一定的参考，本研究结果显示，NLR、AGR、血脂指标与膀胱癌的临床病理特征与预后之间存在关联，高水平NLR、AGR、TG和低水平HDL-C与更高的临床分期和病理分级呈正相关，且预示了膀胱癌患者更低的CSS。这与既往相关报道结果一致：较高的术前NLR与肿瘤更高的分期、分级、淋巴结转移和低CSS相关[2]；沈钰钏等[4]指出AGR增高，发生淋巴结转移的膀胱癌患者术前AGR水平更高；高NLR及高TG水平发生膀胱癌的风险比（hazard ratio,HR）是正常NLR、TG水平的2.5倍[12]，HDL-C不是膀胱癌发病的风险因子；研究指出，肥胖、糖尿病可增加T1期高级别膀胱癌患者术后复发、进展的风险[13]。癌细胞的增长和分化可引起相对的中性粒细胞升高和淋巴细胞减少，进而导致促血管壁生长因子、及抗凋亡因子的增多和肿瘤中淋巴细胞抗肿瘤活动减弱，引起恶性肿瘤发生和发展。参与这一过程上调显著因子为NLR，考虑其为预测肿瘤预后敏感性指标。AGR可通过抑制P53磷酸化及其活性，细胞失去正常性能导致癌变[14]。化疗后的膀胱癌患者AGR显著降低，且在高CSS水平中的患者中AGR更低，AGR为预测膀胱癌患者预后的敏感因子。既往研究已证实了饮食和营养状况与膀胱癌的发生有密切关系，学者指出长期高脂高胆固醇饮食可升高血清TG、HDL-C而降低血清LDL-C的水平，可能增加膀胱癌的发病危险[15]。同时高水平的TG、HDL-C可能参与自身特异性和系统性炎症反应，进而促进疾病进展。本研究中术前高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C是影响膀胱癌患者预后的危险因素，和既往报道结果相似[2,4,11,15]。

本实验条件下，高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C与膀胱癌术后患者低CSS相关，可作为预测患者预后的预测因子；在混杂因素下，仅有NLR可作为预测膀胱癌患者预后的敏感因子。但由于样本、随访时间等的限制，本研究未全面分析其他肿瘤相关因素、其他系统性炎症标志物等对研究结果造成的影响，该实验条件下的研究结果并不能代表全体膀胱癌患者，有待扩大样本并针对其具体机制作进一步研究。