非小细胞肺癌患者外周血癌胚抗原、铁蛋白和神经元特异度烯醇化酶水平与肿瘤增殖、侵袭的关系

胡国梁，姚元波

原发性肺癌是临床常见恶性肿瘤，严重威胁我国群众生命安全。非小细胞肺癌是原发性肺癌中最常见一种，约占总数的80%~85%[1]。不同组织学类型的非小细胞肺癌在侵袭、转移和治疗等方面有很大差异[2]。这些差异影响临床具体的诊治策略，故而明确非小细胞肺癌肿瘤增殖情况显得尤为重要[3]。既往检查和诊断非小细胞肺癌肿瘤增殖情况多使用影像学技术，但诊断结果容易受到影像学医师水平的影响。最近几年随着血清学分子的研究进展，有学者发现[4]，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、血清铁蛋白（serum ferritin,SF）和神经元特异度烯醇化酶（neuronal specific enolase,NSE）在恶性肿瘤患者血清中高表达。但在非小细胞肺癌肿瘤增殖、侵袭上面的影响尚未完全明确[5]。本文选择恩施土家族苗族自治州中心医院2019年8月-2020年12月诊治的86例非小细胞肺癌患者，检测CEA、SF和NSE水平，探讨与肿瘤增殖指数之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集医院2019年8月-2020年12月诊治的86例非小细胞肺癌患者作为研究对象，将其纳入病例组。诊断标准：符合世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制定的非小细胞肺癌诊断标准。于同期回顾性收集医院体检健康的受试者86例，将其纳入对照组。为了避免两组基线特征差异而造成的混淆，通过运用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)使其达到平衡。倾向性评分是由研究对象特征计算，包括年龄、性别、分型、分期。

1.2 纳排标准

1.2.1 纳入标准 ①病理组织确诊的患者；②自愿参加；③知情同意。

1.2.2 排除标准 ①合并其他恶性肿瘤的患者；②精神疾病患者；③复发患者；④妊娠期、哺乳期患者；⑤免疫系统疾病患者；⑥血液性疾病患者。

1.3 匹配的基线资料 比较两组血清CEA、SF和NSE水平；病例组中增殖及侵袭患者的血清CEA、SF和NSE水平，分析其相关性。

1.4 方法

1.4.1 血清CEA、SF和NSE水平检查 抽取外周静脉血3 mL，离心仪（贝克库曼尔特，Microfuge 20R）处理（3000 r/min,半径8 cm，离心10 min）后，取血清，使用酶联免疫吸附法和全自动生化分析仪（西门子医疗系统有限公司，ATELLICA）检测CEA、SF和NSE水平。CEA高表达标准：＞4.7 ng/mL；NSE高表达标准：＞16.3 U/mL；SF高表达标准：＞400 ng/mL（男性）；＞150 ng/mL（女性）。

1.4.2 肿瘤增殖、侵袭情况 根据患者病理结果将其分成增殖组和非增殖组，侵袭组和非侵袭组。增殖判断标准：使用免疫组化技术显示Ki-67指数≥5%。侵袭标准：标本组织经固定、脱蜡及切片等程序处理后，在镜下观察侵袭情况，包括对原有及周围正常组织结构造成破坏，并至终脱离原发肿瘤，不同程度地分散于周围组织中。见图1和图2。

图1 非小细胞肺癌（鳞癌）浸润图

图2 非小细胞肺癌（鳞癌）免疫组化图

1.5 统计学处理 使用SPSS23.00软件处理，计量资料以均数±标准差（）表示，两两比较采用t检验；计数资料以例数百分比[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验，使用Pearson进行相关性分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、性别、分型和分期差异比较均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清CEA、SF和NSE水平比较 病例组患者血清CEA、SF和NSE水平均高于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

表2 两组血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

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2.3 病例组患者增殖和侵袭情况分析 病例组中34例患者发生增殖，增殖率为39.53%；26例患者发生肿瘤侵袭，侵袭率为30.23%。增殖患者血清CEA、SF和NSE均高于非增殖患者（均P＜0.05）。侵袭患者血清CEA、SF和NSE均高于非侵袭（均P＜0.05）。见表3、表4。

表3 增殖和非增殖患者血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

表3 增殖和非增殖患者血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

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表4 侵袭和非侵袭患者血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

表4 侵袭和非侵袭患者血清CEA、SF和NSE水平比较（±s）

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2.4 血清CEA、SF和NSE表达情况与肿瘤增殖及侵袭情况分析 血清CEA、SF和NSE水平与肿瘤增殖及侵袭情况呈正相关（P＜0.05）。而|r|＜=0.3不存在线性相关，0.3＜=|r|＜=0.5低度线性关系，0.5＜=|r|＜=0.8显著线性关系，|r|＞0.8高度线性关系，分析得出CEA、SF和NSE表达情况与肿瘤增殖及侵袭情况具有较强的相关性。见表5、图1和图2。

表5 血清CEA、SF和NSE表达情况与肿瘤增殖及侵袭情况分析

图1 血清CEA、SF和NSE表达情况与肿瘤增殖ROC曲线

图2 血清CEA、SF和NSE表达情况与肿瘤侵袭ROC曲线

3 讨论

非小细胞肺癌主要起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的恶性肿瘤，是我国常见恶性肿瘤之一，病死率位于恶性肿瘤前三位[6-7]。有数据统计[8]，我国非小细胞肺癌发生率逐渐上升，与人口老龄化、环境污染和吸烟等因素有关。既往研究结果显示[9-11]，非小细胞肺癌发生较隐匿，早期缺乏特异性症状，有70%的患者确诊时已是中晚期,错失最佳手术时机，5年生存率不足15%。肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生和分泌，或是宿主对肿瘤反应性释放到血液中，可以反映肿瘤存在和生长的一类生化物质[12-13]。但是单一血清肿瘤标志物无法实现对肿瘤确切诊断，通常要选择两个及以上指标联合诊断[14-15]。朱莉莉等[16]研究发现，血清学肿瘤标志物是检测恶性肿瘤的重要方法，在筛查和诊断恶性肿瘤上有重要价值。CT联合血清各肿瘤标志物CEA、NSE、细胞角蛋白片段21-1(cytokeratin fragments21-1，CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)诊 断 灵 敏 度93.65%、准确度88.33%，明显高于单纯CT或单血清肿瘤标志物诊断价值，这与本文研究结果相同。CEA首先从胚胎结肠黏膜上皮细胞和结肠癌组织中发现，是一种多糖蛋白复合物。正常情况下，血清中含量极少，当机体发生病变时，CEA水平大量释放到血清中[17]。有研究发现[18]，经手术治疗后，恶性肿瘤患者血清CEA水平明显下降，且预后较好的患者CEA水平更低。非侵袭的恶性肿瘤患者血清CEA水平低于侵袭患者，这与本文研究结果一致。NSE主要存在于神经元和神经内分泌组织中一种糖酵解酶，在细胞破坏时会被释放出来。任宝恒等[19]研究发现，恶性肿瘤患者血清NSE水平明显升高，经在抗肿瘤治疗后在一定时间内NSE水平也会明显下降。而局部恶性肿瘤和晚期的患者血清NSE水平较高。SF水平能反应机体铁代谢。现阶段对恶性肿瘤患者SF水平研究结果证实[20]，患者机体内各种致癌理化因子的间接或直接的作用下，会导致铁代谢异常，从而导致铁排出量减少，使得蓄积量增加，故而血清中SF水平明显升高。

本文选择了86例非小细胞肺癌患者和86例健康受试者，研究CEA、SF和NSE水平，并分析其与肿瘤增殖和侵袭的相关性，以便为今后临床诊治提供参考。病例组患者血清CEA、SF和NSE水平较健康对照组明显升高，且肿瘤增殖及侵袭的非小细胞肺癌患者血清CEA、SF和NSE水平均高于非增殖及侵袭的患者。相关性分析发现，血清CEA、SF和NSE高表达与肿瘤增殖及侵袭情况呈正相关。CEA、SF和NSE水平越高，肿瘤增殖及侵袭风险越大。铁蛋白是可溶性蛋白，主要是铁核心和蛋白质外壳构成，具有强大的结合铁及储蓄铁的能力，可以为血红细胞的稳定和机体功能提供必要的基础。肿瘤标志物中CEA是癌变细胞所合成分泌的多肽类物质，主要在恶性肿瘤患者机体和排泄物中，在正常组织和健康人群中低表达。CEA、SF和NSE水平高表达，表明恶性肿瘤病情越严重，使得肿瘤增殖和侵袭能力增加。

综上所述，非小细胞肺癌患者血清CEA、SF和NSE水平较高，且影响肿瘤增殖及侵袭，建议密切观察。