妊娠期使用抑酸药物与儿童哮喘相关性的Meta分析〔1〕

祝颖，韩敏，张婵，张宇，王卫卓，高玙璠

(山东省菏泽医学专科学校附属医院，山东 菏泽 274000)

支气管哮喘是多因素引起的以肥大细胞、嗜酸性粒细胞反应为表现的慢性气道炎症反应，该病在儿童中常见[1]，其特征为以气道高反应、可逆行的气流受限伴不同程度呼吸道狭窄或重塑[2-3]。流行病学调查结果表明，全球范围支气管哮喘患病率逐年增长，哮喘患者约3亿，其中儿童发病率为3.3%～29.0%[4]。因哮喘不可治愈，识别哮喘危险因素并制订有针对性的干预策略对哮喘的控制和预防至关重要。因此，人们对儿童哮喘发生的早期因素越来越感兴趣，特别是产前暴露于外源性药物。怀孕期间使用药物会以多种方式影响胎儿。早产、低出生体质量儿以及新生儿期发病率增加已被证明与母孕期使用药物有关。大量文献发现儿童哮喘或过敏的易感性在其出生前或婴儿期就已经建立[5-7]。孕妇是胃食管反流病的高发人群，西方国家的发病率为30%～80%，我国尚缺乏妊娠期胃食管反流病的大规模统计研究[8]，但服用抑酸药物被认为是有效且安全的治疗方法。抑酸药物可抑制蛋白消化吸收，改变消化道免疫系统对抗食物抗原的方式，使机体产生过敏反应[9]。研究[10]发现，对怀孕小鼠进行抗酸治疗可能导致其后代对食物过敏原的致敏数量增加。瑞典一项队列研究首次表明，母亲在怀孕期间使用抑酸药物与婴儿发展为严重儿童哮喘的风险增加有关[11]。研究[12]发现，暴露于抑酸药物治疗与儿童哮喘发展相关，其比值比(OR)为1.51，但不能排除未测量的残留混淆危险因素，例如研究发现母亲患哮喘、孕期吸烟等生活方式或早产都会增加儿童患哮喘的风险[13]。本文旨在进一步系统评价孕期使用抑酸药物与儿童哮喘的关联，为一级预防的干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用计算机全面检索中国知网、万方以及PubMed，EMBASE，Cochrane，Ovid等数据库。从建库到2019年10月公开发表的研究母孕期服用抑酸药与儿童哮喘关系的文献资料。为了确保对现有研究的完整回顾，扫描了符合条件的文章参考文献列表以及搜索中返回的相关系统综述文章，并检查了相关科学会议的摘要。

1.2 文献纳入标准

病例交叉研究和队列研究；研究对象为孕妇和儿童；暴露因素为孕期使用抑酸药物；研究的观察组为孕期使用抑酸药的妇女；研究的对照组为基于人口登记完成妊娠的妇女。

1.3 质量评估

采用Cochrane推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行文献质量评价[14]。在本研究中，我们将低质量、中等质量和高质量的研究分别划分为0～3分、4～6分和7～9分。根据NOS的要求，建立了评分为0～9分的星级系统进行质量评估。

1.4 文献筛选和资料提取

对数据库和文献中检索到的所有符合上述纳入标准的研究进行评估。由两位工作人员独立进行，有争议者与指导人员讨论决定。对于每项研究，采用数据提取表提取数据，包括纳入文献的作者、出版年份、研究类型、随访年龄、病例数和队列总例数、结局指标和暴露的判断标准。

1.5 统计学方法

采用Stata12.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究数据进行异质性检验，若I2<50%，则采用固定效应模型描述；若I2>50%，采取随机效应模型描述。效应量以OR及其95%可信区间(95%CI)表示；发表偏倚采用漏斗图评估。

2 结 果

2.1 检索情况

共检索出240项研究。其中8篇[11-12，15-20]研究符合本文纳入标准(2项病例交叉研究和6项队列研究)。

2.2 纳入研究的一般特征和文献的质量评价

纳入研究的特征见表1。纳入的所有研究均符合NOS量表，均定义为高质量研究。

表1 纳入研究的特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 孕期服用抑酸药与儿童哮喘发生关系的Meta分析

所有抑酸药物暴露的人群中儿童哮喘发生率的Meta分析见图1。数据表明，在孕期使用抑酸药物会增加儿童哮喘的风险(OR=1.34，95%CI1.17～1.54，I2=81%，P<0.000 1)。

图1 所有抑酸药物暴露的人群中儿童哮喘发生率合并分析结果

本文通过敏感性分析进一步评估异质性，并将每个研究从分析中移除，以评估I2值的变化，并确定哪些研究对异质性贡献最大。Hak等[12]研究中的患者数量少于其他研究，Yitshak-Sade等[17]的研究仅观察了PPI或H2RAs在孕期的使用。在敏感性分析中，当去除Hak等[12]和Yitshak-Sade等[17]的研究时，I2值从81%下降到0，但结果仍然具有统计学意义(OR=1.49，95%CI1.38～1.61，I2=0，P<0.000 01)(见图2)。

图2 去除两项研究后所有抑酸药物暴露的人群中儿童哮喘发生率合并分析结果

2.3.2 妊娠期服用PPI和H2RAs与儿童哮喘发生关联的Meta分析

孕期PPI暴露可明显增加儿童哮喘发生风险(OR=1.39，95%CI1.21～1.59，I2=44%，P<0.000 01)。同样孕期H2RAs暴露的人群中儿童哮喘发生率增加(OR=1.65，95%CI1.49～1.83，I2=15%，P<0.000 1)(见图3)。

图3 PPI暴露及H2RAs暴露与儿童哮喘发生关系合并分析结果

2.4 偏移评价

用于评价结果的漏斗图是对称的(见图4)，提示无明显发表偏倚。

图4 发表偏移检验

3 讨 论

哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病[9]。我国在1990年开始启动了全国性城市儿童哮喘流行病学调查(每10年1次)。结果显示，1990年-2010年我国城市儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。2010年第3次调查结果显示，城市儿童累积哮喘患病率为3.02%[21]。儿童哮喘是遗传因素与环境因素共同作用的结果[22]。产前相关药物的暴露，如使用抗生素、扑热息痛、抑酸药物和孕期吸烟/被动吸烟等被认为是儿童哮喘发生的危险因素[23-24]。为了进一步了解妊娠期抑酸药物使用与儿童哮喘发病之间的关联及其程度，对多个独立研究结果进行系统的综合评价。Dehlink等[11]在瑞典进行了一项基于人口的登记研究，其中包括1995年—2004年出生的585 716名儿童，并跟踪调查到2006年。该报告称，孕期接触抑酸药物的儿童患哮喘的风险增加了51%，而与孕期接触时间无关。Hak等[12]在一小部分哮喘儿童中获得了类似的结果。Mulder等[16]也描述了产前接触PPI和H2RAs会增加后代发生哮喘和过敏性疾病的风险。尽管对孕期抑酸药物暴露导致儿童哮喘发病率增加的机制仍不十分清楚，但基于小鼠模型和成人的研究结果表明，抑酸药物阻碍多肽类的正常代谢，导致IgE增敏和Th2为主的细胞因子增强[16，25-26]。研究[10]发现抑酸药物可通过干扰胃中食物蛋白的消化吸收，导致食物蛋白变性而具有抗原性，形成过敏原。此外，研究发现，在器官形成期，抑酸药物可以通过胎盘影响胎儿的免疫系统发育[16-17]。

本文纳入的研究经文献汇总后发现异质性较大，混杂因素较多，主要来源于以下几方面:第一，纳入人群有母亲与儿童两代人，母亲相关因素包括年龄、过敏性疾病、吸烟、饮食、受教育水平、体质量指数等；儿童相关因素包括分娩方式、性别、胎龄、出生体质量、出生后生命早期的感染、胎次等；残余因素包括居住地、遗传易感性、就医观念及行为等。第二，暴露因素的获取方式、抑酸药物的类型和剂量及频率、暴露的时机不同，而多数文献无法提取上述信息，导致异质性增加。第三，结局指标的标准、获取方式等不同也可能导致结果不同。

本次Meta分析有几个优点：第一，这是关于孕期使用抑酸药物与儿童哮喘风险之间关系的较全面的荟萃分析。第二，它通过根据抑酸药物的类型(PPI或H2RAs)进行分层来更详细地检查其关联性。总体抑酸药物使用存在异质性，但亚组分析PPI和H2RAs不存在异质性。第三，纳入的研究包括队列研究、病例交叉研究，其中包括大量的研究和参与者。第四，本研究不存在发表偏倚。第五，敏感性分析证实了本文结果的稳定性。

本文Meta分析仍有不足之处。首先，我们荟萃分析中的大多数研究都是观察性研究。观察性研究的设计有其固有的局限性，混杂因素包括母亲的特征、哮喘的遗传易感性以及其他可能增加儿童患哮喘风险的共病条件。其次，各研究对母孕期及婴幼儿期抑酸药服用的具体时期、剂量等因素的相关信息较为局限。

综上所述，孕期服用抑酸药物可增加后代患哮喘的风险，这可为临床医生和父母在怀孕期间决定是否服用抗酸药物提供参考。