姜黄素防治畜禽代谢性疾病的研究进展

袁 欢，曹 敞，黄若澜，杨梦豪，刘尊海，贾 凯，孙 超

（西北农林科技大学，陕西杨凌 712100）

从中药姜黄中获得的小分子植物酸性多酚——姜黄素具有多种生物活性，可以提高畜禽生产性能、产品品质及增强免疫力等，在畜禽实际生产中有巨大发展潜力。Pandey 等研究发现姜黄素通过调节炎症相关转录因子和细胞因子起到免疫调节、抗炎以及抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等多种药理性作用，是一种较强的体内和体外抗氧化剂。姜黄素还可以合成多种衍生物，其中姜黄素和嘧啶是最有效的抗炎药物。将姜黄素包裹在微球中可提高其治疗疾病的有效性，或者利用pH 变化将其包埋在蛋清分离蛋白中以提高其分散性、抗氧化能力和热稳定性，达到高效利用效果。Yao 等研究发现荧光探针测定法可用于分析姜黄素水平，对检测新型技术是否提高姜黄素生物利用度有很大帮助。然而，姜黄素在使用中具有一定局限性，如Liu 等研究发现姜黄素在使用过程中具有明显时间和剂量依赖性，并且在氧、光照以及中性和碱性环境下不稳定，易降解，且姜黄素主要通过其代谢物被机体吸收，因此其降解物和代谢物也起着不可忽视的作用。此外，陆续有团队开始研究姜黄素对COVID-19 病毒是否在某些方面存在防治作用。本文对姜黄素通过抗炎、抗氧化、抗病毒等功能改善畜禽代谢性疾病的研究作以梳理，为饲料禁抗背景下寻找解决平衡抗氧化和抗炎的药物来预防畜禽疾病发生提供新思路。

1 姜黄素的主要生理功能

1.1 姜黄素的抗氧化作用

1.1.1 姜黄素消除畜禽体内自由基 姜黄素分子结构具有1，2-二羟基基团，表现出强烈抗氧化活性。研究发现姜黄素可减少机体内由于新陈代谢所积存的活性自由基，如姜黄素含有的甲氧基可抑制活性氧（ROS）形成，并减轻氧化石墨烯诱导的肾细胞死亡。张静非等证实双去甲氧基姜黄素（姜黄素的代谢物）与姜黄素一样，可以在肉鸡红细胞中发挥良好自由基清除活性，并改善其氧化还原状态。

1.1.2 姜黄素抗氧化机制 研究表明，姜黄素可通过活化信号通路中主要转录因子，控制基因表达量，从而上调或下调与氧化应激有关基因表达，同时阻抑脂质过氧化反应，使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GTP）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性得到保护，并且该过程需要核转录因子参与。李浩铭等发现，姜黄素及其代谢物可消除HO损伤的PC12 细胞内ROS，并提高SOD 活性，同时激活介导的信号通路，使醌氧化还原酶1（NQO-1）、血红素降解限速酶（HO-1）表达量提高，从而降低细胞氧化损伤，提高细胞存活率。

Wang 等研究发现，姜黄素联合黄苓苷药物的摄入通过激活介导的信号通路来清除自由基，同时增加下游抗氧化酶和的表达量，减弱T-AOC、SOD 和GSH-Px 活性，从而保护大鼠肝脏免受氧化损伤（图1）。Paciello 等研究发现，姜黄素通过上调通路和下调磷酸化显示出抗氧化和保护活性。Χie 等研究发现，在姜黄素治疗组中蛋白含量明显提高，胞浆浓度降低，核内也有所积累，这表明姜黄素可激活糖尿病大鼠体内信号通路使其氧化应激得到一定改善。

图1 姜黄素和黄苓苷可通过Nrf2/HO-1 途径减轻乙醇诱导的肝氧化损伤

姜黄素的抗氧化作用不仅可用在基础研究上，在畜牧生产实践中也得到广泛应用。Nawab 等报道在热应激条件下给蛋鸡饲喂姜黄素可能会增强其抗氧化能力，并改善应激环境条件，而且含有姜黄素的饲粮可显著改善由于慢性热应激而引起的肉鸡胸肌线粒体肿胀症状，提高肉鸡生产性能和抵抗疾病能力，有效改善肉质，具有替代抗生素的潜质。

但是姜黄素抗氧化作用并不绝对，Galatig 等研究表明姜黄素进入体内后经体内过氧化物酶作用而生成氧化性苯氧基自由基，同时在特定条件下可以与谷胱甘肽（GSH）或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）发生共氧化反应，这个过程需要吸收大量氧气并有ROS 形成，这代表着姜黄素的抗氧化性并不是绝对的，可以在特定条件下由抗氧化作用变为促氧化作用。所以姜黄素具有双面作用，针对不同畜禽代谢性疾病可以采取不同的干预方式。

1.2 姜黄素的抗炎作用

1.2.1 姜黄素调控抗炎基因表达 研究发现，姜黄素可抑制肿瘤坏死因子（-）、白细胞介素1（）、白细胞介素6（）和单核细胞趋化蛋白1（）等促炎细胞因子产生，同时降低iNOS 等与炎症相关酶表达，以起到减少炎症发生的作用。Gan 等发现姜黄素和白藜芦醇可调节断奶仔猪的肠道菌群，下调信号通路，减轻肠道炎症，最终提高肠道免疫功能。姜黄素也可对小鼠胶质细胞通过下调microRNA 进一步调节细胞因子和基因表达来发挥抗炎作用。

1.2.2 姜黄素抗炎机制 姜黄素的抗炎作用是通过调节许多转录因子、细胞因子和蛋白激酶等实现的。Daverey 等研究发现姜黄素激活B 的核因子-轻链增强子和核转录因子2（）信号通路之间串扰发挥其神经保护作用，进而起到防止白质炎症损伤的效果。Hernández 等发现姜黄素通过抑制心肌促炎细胞因子（）表达，降低环氧合酶、一氧化氮合酶活性，进而减轻小鼠炎症。Kim 等也发现姜黄素可下调环氧合酶、一氧化氮合酶转录，进而起到抗炎作用。徐娟等研究姜黄素抑制信号通路中炎性体轴调控大鼠急性胰腺炎发现，阳性表达水平逐步下降，IB蛋白表达升高，蛋白表达降低（图2），并且这条通路也可以调节认知障碍，所以姜黄素有望治疗代谢性疾病引起的炎症和认知障碍。

图2 姜黄素通过抑制 NF-κB 信号通路和 NLRP3 炎性体轴调控大鼠急性胰腺炎

1.3 姜黄素的抗病毒作用 姜黄素可以抑制乙型肝炎病毒、登革热病毒和寨卡病毒等病毒复制，例如通过抑制与病毒毒力和复制能力相关的病毒基因组长末端重复序列活性来阻断HIV-1 复制；同时有研究证明姜黄素通过下调共价闭合环状DNA 结合的组蛋白乙酰化来抑制乙肝病毒感染，或者通过靶向和等多种信号传导途径而对乙肝病毒发挥预防和治疗作用。研究证实姜黄素对冠状病毒也有一定抑制作用。前人通过研究姜黄素对传染性胃肠炎病毒（TGEV）抗病毒作用发现，姜黄素可作为新冠肺炎病毒抑制剂，但其抑制能力仍需要进一步研究。

2 姜黄素与畜禽代谢性疾病的关系

2.1 姜黄素改善畜禽肥胖疾病 肥胖是诱发糖尿病、心血管疾病及某些癌症的主因之一，易引起氧化磷酸化能力不足，ROS 积存从而造成线粒体功能障碍。对于畜禽来说，因肥胖引起的疾病是造成动物生产性能下降的主要原因，不仅使产品营养水平失衡，肉蛋奶质量不佳，也会对人类健康造成不利影响。肥胖引起的炎症会造成畜禽慢性疾病发生，给畜牧业生产带来困难。炎症与氧化功能有一定关系，研究表明，氧化应激会激活信号通路并触发促炎性细胞因子和血浆c 反应蛋白（CRP）释放。而姜黄素可抑制信号通路，通过抗炎、抗氧化作用来改善由线粒体功能紊乱引起氧化应激和炎症，降低与肥胖有关代谢性疾病发生。Zhao 等发现使用姜黄素改善高脂肪饮食可引起肥胖小鼠脂肪组织形态变化，增加线粒体脱钩蛋白1（）表达量，促进脂肪细胞线粒体耗氧量。因此姜黄素可作为一种食品添加剂逐步调节由于肥胖引起畜禽机体线粒体功能障碍，提高产品质量，减少慢性病产生。

2.2 姜黄素调节2 型糖尿病氧化应激 糖尿病是一种糖脂代谢紊乱综合征，其中以2 型糖尿病（T2DM）最为典型。T2DM 高糖状态可诱发严重氧化应激和炎症反应，最终导致血管平滑肌和内皮功能障碍，引起畜禽死亡。因此，合适的抗氧化药物是防治这一类病的关键。

目前，姜黄素已广泛用于改善糖尿病。研究表明姜黄素是糖尿病及其并发症的天然产物，姜黄素能够抑制炎性小体信号传导来减轻这一疾病；姜黄素的代谢产物通过增强通路来增强胰岛素敏感性；陈洁等也发现姜黄素激活磷脂酰肌醇激酶-3（）/蛋白激酶B（）信号通路，使得蛋白表达量明显提高，同时T2DM 型大鼠对胰岛素敏感性也得到提高，T2DM 大鼠脂肪细胞葡萄糖转运状况得到改善。邓文荣等通过构建糖尿病模型来探索姜黄素调节作用，发现姜黄素可有效降低其血清、血糖、血清胰岛素、肌酐、24 h 尿蛋白、尿素氮水平以及肾脏系数，并提高SOD活性，使其氧化应激状态和炎症状态得到一定程度的改善，进而控制糖尿病病情，其主要通过抑制ROS 产生来保护细胞。

糖尿病是代谢综合征中的主要疾病，代谢综合征治疗同样与氧化应激和炎症密切相关，姜黄素对脑、肝、肾都有氧化应激损伤的保护作用，可以改善代谢综合征。研究通过饮食中添加姜黄素治疗代谢综合征，可显著降低前脂肪细胞活力。研究已证实姜黄素-胡椒碱联合短期补充可显着改善氧化和炎症状态。实验进一步发现姜黄素的饮食摄入可有效改善小鼠白色脂肪组织中eIF2 信号传导并降低其脂质水平。所以姜黄素不仅调节糖尿病氧化应激、炎症状态，而且对代谢综合征有一定治疗作用。

2.3 姜黄素治疗新型冠状病毒肺炎病 2020 年袭来的新型冠状病毒肺炎引起国家各个部门重点关注，已有很多研究团队对于姜黄素在治疗新冠方面的抗炎、抗病毒作用进行了相关研究。Babaei 等阐述姜黄素对冠状病毒可能的治疗作用及分子机制，并对有效控制感染COVID-19 患者症状有一定作用。姜黄素可阻止病毒在细胞中复制，Kumar 等发现姜黄素可通过分子对接靶向Nsp9 复制酶蛋白，影响冠状病毒复制。研究发现姜黄素可防止SARS-CoV-2 进入细胞和病毒复制。SARS-CoV-2 病毒易引起肺炎，降低炎症相关反应也是姜黄素治疗途径之一，Saeedi 等和Valizadeh 等都表明姜黄素可调控与炎症有关细胞内信号转导通路分子（等）来抑制新冠肺炎恶化，改善新冠肺炎患者的临床症状。

姜黄素在预防甲型冠状病毒、传染性胃肠炎病毒（TGEV）的感染中具有良好抗病毒活性，甚至在一些特定条件下姜黄素还能使病毒直接死亡。姜黄素主要在感染早期通过多种途径抑制TGEV 复制而达到抑制TGEV 感染，姜黄素可直接杀死未感染细胞的病毒，而在感染细胞的病毒中姜黄素和病毒包膜结合，使病毒失活或改变细胞代谢状态来阻止病毒侵入，因而，姜黄素在未来将成为有效抑制TGEV 感染的药物之一。姜黄素对畜禽代谢疾病防治作用见表1 所示。

表1 姜黄素对畜禽代谢病的防治作用机制

3 小结与展望

姜黄素已广泛应用于食品、药品领域，近年来，其在畜牧生产中越来越受到重视。日益严重的肥胖问题为畜牧业带来了新挑战，如何培育出低脂高瘦肉率的畜禽是未来重要发展方向。姜黄素可通过抑制ROS 形成并调节Nrf2 通路中与氧化应激有关的基因和抑制信号通路中促炎性细胞因子的产生，从而达到改善线粒体功能障碍，这为姜黄素在畜禽代谢性疾病的治疗上提供新的解决思路。2020 年，我国为保证生态安全宣布开始进行饲料禁抗，这为姜黄素这类在改善畜禽生产性能、提升畜产品品质、提高畜禽免疫力等方面具有明显效果的绿色饲料添加剂提供了绝佳发展机会，因此可以预见其在畜牧养殖中将是饲料行业研究热点之一。

在研究中发现使用姜黄素存在一些问题，主要是姜黄素直接饲喂时存在肠道吸收不良、代谢快等问题，从而导致其生物利用度低，不能达到理想效果。近年来也陆续提出解决这一问题的办法，核心思想就是通过微胶囊技术将姜黄素包裹，从而使其在早期释放阶段不至于完全释放，以此提高生物利用度。这说明除了姜黄素本身作用机理值得重点研究外，根据其理化性质，选择合适运用方法也是值得研究的方面。因此，姜黄素具有很大的研究价值，值得在未来研究中重点关注。