抗凝治疗对复发性流产伴子宫动脉阻力指数增高患者血栓前状态和妊娠结局的影响

袁金兰 罗琼秀

1.江西省吉安市妇幼保健院孕产保健科，江西吉安 343099；2.江西省吉安市妇幼保健院辅助生殖科，江西吉安 343099

子宫动脉部分的高阻力状态引起的子宫血流的异常灌注，会导致子宫内膜血管化程度降低，严重影响母体与胎儿之间的血液循环和营养交换功能，导致胎儿在子宫内营养不良，发生产前子痫，胎儿在宫内生长发育不良等严重后果，从而引发复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1-2]。目前，针对RSA伴子宫动脉阻力指数增高患者往往进行抗凝治疗，但是该治疗方法还存在许多争议[3]。因此，开展RSA伴子宫动脉阻力指数增高患者的治疗策略的相关研究具有重要意义。RSA 与母体血栓前状态的关系密不可分，而抗凝治疗是针对血栓前状态最直接有效的治疗措施[4]。本研究以RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者为研究对象，研究以低分子肝素钙联用地屈孕酮的治疗法案对患者血栓前状态和妊娠结局的影响，为临床拓展药物的治疗作用，开发新的治疗方法提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取吉安市妇幼保健院2020年1月至12月收治的120 例RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各60 例。观察组中，年龄23～36 岁，平均（30.24±2.17）岁；流产次数2～4 次，平均（3.17±0.12）次。对照组中，年龄22～37 岁，平均（31.12±2.09）岁；流产次数2～5 次，平均（3.24±0.26）次，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①有过2 次以及以上的自然流产的既往病史；②女性处于育龄期并且经期正常（21～35 d）；③女性在孕前有子宫动脉阻力指数增高的病史（双侧流阻力学指平均值）：搏动指数（pulsatility index，PI）≥1.7、阻力指数（resistance index，RI）≥0.8、收缩期峰值流速/舒张末期流速（peak systolic flow rate/end diastolic flow rate，S/D）≥6.0。排除标准：①夫妇中任一方伴有染色体核型异常；②患有生殖器官实质性病变；③在孕期发生感染，需要进行抗感染治疗；④就诊前近3 个月曾使用促凝、抗凝或其他血管活性药物；⑤伴有慢性病，需要各种心血管药物治疗。本研究经医院医学伦理委员会批准同意，入选患者和家属均签署研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有患者均在阴道彩超提示宫内早早孕（孕5 周内）后开始用药。对照组口服地屈孕酮（苏威制药，生产批号：20170806，规格：10 mg×20 片）10 mg，3 次/d；口服维生素E（海南海神药业，生产批号：20190319，规格：0.1 g×15 粒）0.1 g，1 次/d。观察组在对照组基础上加用低分子肝素钙（赛诺菲，生产批号：20191203，规格：0.6 ml∶6150 IU）4100 IU 脐周皮下注射，2 次/d。在患者接受治疗的过程中，给予密切观测，若有出血倾向，需停止给药并给予对应治疗，每个月定期3 次对患者进行身体检查，包括：血常规、肝肾功能、凝血功能和超声检测RI，如检测结果没有异常，观察组和对照组维持治疗方案至妊娠13 周。治疗结束后患者均需要定期复查，一旦出现检查结果异常的患者，需要继续给予相应的给药方案治疗，必要时维持整个孕期，在终止妊娠前24 h 停止使用。低分子肝素钙停用标准：①连续两次复查子宫动脉参数正常；②流产或胚胎停止发育；③血小板计数低于正常值50%；④药物过敏反应。

1.2.2 子宫动脉血流阻力参数检测方法

两组患者均采用彩色多谱勒超声诊断仪（迈瑞，DC-N2S）通过髂外动脉处用彩色多普勒测量并记录双侧子宫动脉血流阻力学参数。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后RI 变化、血栓前状态指标[D-二聚体（D-dimer，DD）（正常范围：0～0.256 μg/ml）、凝血酶时间（thrombin time，TT）（正常范围：16～18 s）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性（正常范围：0.90～1.20 g/L）]和妊娠活产率。妊娠活产率=正常生产并且存活数目/总产数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后RI 的比较

治疗前，两组患者RI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者RI 均低于本组治疗前，且观察组RI 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后RI 的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后RI 的比较（±s）

注 RI：阻力指数

组别治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值0.94±0.12 0.96±0.17 2.658 0.053 0.42±0.03 0.77±0.06 19.386＜0.001 32.563 8.164＜0.001＜0.001

2.2 两组患者治疗前后血栓前状态指标的比较

治疗前，两组患者血栓前状态指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者DD 均低于本组治疗前，TT 和ATⅢ均高于本组治疗前，且观察组DD 低于对照组，TT 和ATⅢ均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血栓前状态指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血栓前状态指标的比较（±s）

注 与对照组同期比较，aP＜0.05；DD：D-二聚体；TT：凝血酶时间；ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ

组别DD（μg/ml）TT（s）ATⅢ（g/L）观察组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值3.82±0.11 0.42±0.01a 238.438＜0.001 10.23±0.12 18.13±1.09a 55.803＜0.001 82.17±10.23 106.13±15.24a 10.111＜0.001 3.85±0.12 1.25±0.09 134.263＜0.001 11.19±0.24 17.26±0.75 59.708＜0.001 83.06±10.17 100.18±16.27 6.911＜0.001

2.3 两组患者妊娠活产率的比较

观察组正常生产并且存活的产妇为55 名，活产率为91.67%，对照组正常生产并且存活的产妇为45名，活产率为75.00%，观察组的活产率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.926，P=0.012）。

3 讨论

RSA 是指连续3 次或3 次以上在孕满周前发生流产，大部分是在孕早期发生，也有少部分发生在孕晚期。有过2 次或3 次及以上自然流产的育龄期妇女，与同一性伴侣产生妊娠行为而后继发产生流产的可能性在统计学上无明显差异，因此国际上亦将其归类于RSA[5]。流行病学统计，该病在育龄期妇女中的发生概率在1%～5%[6]。很多生理因素能够引起RSA，如遗传因素、感染因素、免疫功能异常等。近来有文献报道[7]，子宫动脉部分的高阻力状态引起的子宫血流的异常灌注，会导致子宫内膜血管化程度降低，严重影响母体与胎儿之间的血液循环和营养交换功能，导致胎儿在子宫内营养不良，发生产前子痫，胎儿在宫内生长发育不良等严重后果，文献指出这可能也是育龄期妇女发生RSA 的重要原因。因此，开展RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者的治疗策略的相关研究具有重要意义。

在孕妇妊娠期间给予抗凝和降低血小板的用药方案，并予以密切观察，能够有效降低患有深静脉血栓形成后综合征（post deep vein thrombosis syndrome，PTS）孕妇的血液高凝状态，从而预防RSA 等妊娠并发症的发生。妊娠期孕妇用药，药物大多是经过胎盘进入胎儿体内，因此，妊娠期用药一直是一个谨慎的行为。目前临床上常用的抗凝药物有肝素、肝素类似物、华法林，抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷等[8-9]。如何做到在保证胎儿健康的前提下安全用药，降低RSA患者的妊娠丢失率是本研究的重点。有研究[10]指出，为了降低RSA 患者的妊娠丢失率，可以对怀孕前伴有血流异常的患者进行孕前治疗，矫正患者的血流异常状态，能够有效降低患者妊娠期间血流异常发生的概率，从而降低其妊娠丢失率。王慧娟等[11]通过治疗研究得出阿司匹林和低分子肝素联合用药能够有效矫正患者的血流异常状态，改善患者血栓前状态，提高子宫血液灌注，增加胎儿存活率。其中，低分子肝素是一种低分子量的肝素，临床上常用作抗血栓剂，能够有效预防PTS 患者的血栓形成，降低血液黏滞度，促进胎儿与母体的血液循环。同时该药物不易透过胎盘，在使用中未发现对胎儿有致畸作用。阿司匹林是非甾体抗炎药，低剂量使用能够阻止血小板聚集，与低分子肝素联用，发挥协同作用，降低血液黏滞度，预防血栓形成[12-13]。另有文献补充认为，女性在妊娠早期机体会处于一种微炎症的状态，体内免疫细胞活跃，过度释放炎症介质，这些过度释放的炎症介质被证明与孕妇RSA 的发生率存在正相关关系[14]。研究中针对炎症介质可以给予泼尼松治疗，抑制炎症反应，降低血栓形成率。通过临床抗凝治疗降低RSA 的患者的胎儿丢失率，临床上已有先例。李绅等[15]通过给予患者肝素、阿司匹林、丹参川芎嗪、泼尼松等药物进行治疗，使子宫动脉血流存在异常的RSA 的患者的流产率下降。研究结果显示，与对照组比较，试验组中血流异常灌注的患者子宫血流供应恢复正常，差异有统计学意义，患者的流产率较对照组降低，差异有统计学意义，研究结果显示，子宫动脉血流异常与RSA 的发病率有密切联系，通过给予患者抗凝治疗和免疫调节能够有效矫正患者子宫血流灌注状态，改善胎儿在子宫内的生长发育情况，提高胎儿存活率。临床检查中发现，罹患RSA 的妇女在月经的黄体中期，血清中雌激素分泌不足，低于育龄期女性均水平，子宫动脉阻力增高与血清中孕激素水平降低有密切关系，可以给予适量的孕激素进行治疗以提高子宫血流灌注[16]。本研究结果显示，治疗后，两组患者RI 均低于本组治疗前，且观察组RI 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者DD 均低于本组治疗前，TT和ATⅢ均高于本组治疗前，且观察组DD 低于对照组，TT 和ATⅢ均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组活产率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示抗凝治疗可有效降低RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者的RI，改善血栓前状态指标和妊娠结局。RSA 是一个常见的妊娠相关疾病，育龄期妇女自身血栓前状态是重要的原因[17]。对患者施以抗凝治疗能够有效降低患者妊娠期的流产率，是一种有效的治疗措施，但是，在这一研究的各个领域都存在着争议[18-20]。目前，仍需要更多严谨设计的前瞻性多中心研究来探寻治疗血栓前状态的最佳治疗方案，为RSA 夫妇带来福音。

综上所述，本研究以RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者为研究对象，探讨抗凝治疗方法对患者血栓前状态和妊娠结局的影响，从而进一步明确抗凝治疗在RSA 伴子宫动脉阻力指数增高患者中的应用价值，为临床合理开拓药物的治疗作用，开发新的治疗方法提供思路。回顾江西省妇产科相关临床研究成果，关于这一方面应用方面研究的成果较少，本研究将填补研究领域的空白，较好地拓宽研究领域，提升研究层次。