钠—葡萄糖转运蛋白-2抑制剂联合胰岛素强化对脆性糖尿病患者血糖波动的效果

刘晓艳

甘肃酒钢医院,甘肃省嘉峪关市 735199

临床上脆性糖尿病患者有着较大的血糖波动幅度，表现为频繁发生高血糖或者发生低血糖[1]；常见于晚期2型糖尿病患者(胰岛β细胞功能几乎衰竭)、隐匿性自身免疫性糖尿病患者以及部分1型糖尿病患者(胰岛素绝对缺乏)，该类患者酮症发生率较高，生活质量严重受到影响，患者采取何种治疗方案也成为临床上的棘手问题[2]。目前有关脆性糖尿病患者采用治疗方案主要是餐前给予短效胰岛素并联合睡前给予长效胰岛素，但仍有患者治疗后血糖无法达标、血糖波动的幅度依然较大[3-5]。故近些年来研究热点集中在胰岛素强化基础上联合口服降糖药来改进脆性糖尿病患者的糖代谢。本研究对我院收治的35例脆性糖尿病应用钠—葡萄糖转运蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)抑制剂联合胰岛素强化治疗方案，取得不错的血糖控制效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年1月—2021年6月我院收治的70例脆性糖尿病患者，均属于2型糖尿病晚期；同时均保持胰岛素常规剂量以及糖尿病的运动量与饮食构成。入选患者的诊断均符合文献[6]相关标准，同时符合如下入选标准[7]：(1)患者每天空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)的变化幅度>5.55mmol/L；(2)患者出现无法预期的低血糖情况；(3)患者每天无明确诱因时血糖波动幅度>11.1mmol/L；(4)患者每天尿糖水平>3.0g。排除标准：(1)患者发生糖尿病酮症酸中毒；(2)酗酒、妊娠；(3)患者伴发心脑血管等严重疾病、肝肾功能障碍、感染性疾病以及精神疾病。采用随机数字表法平均分为对照组与观察组，每组35例。对照组男30例、女5例，年龄39～78岁，平均年龄(53.4±9.7)岁，病程8～19年，平均病程(13.8±2.3)年；观察组男29例、女6例，年龄42～77岁，平均年龄(55.1±8.4)岁；病程9～21年，平均病程(14.4±2.9)年。两组基线资料比较，差异均无统学计意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：(1)对照组：患者接受常规胰岛素强化治疗方案(4次/d)，分别于三餐前给予门冬胰岛素(诺和诺德制药有限公司，批号：2021010182)，每次皮下注射按每公斤体重给予0.5～1.0单位；于睡前应用甘精胰岛素(赛诺菲制药有限公司，批号：BBJA006)，每次皮下注射10单位。(2)观察组在胰岛素强化基础上联合应用SGLT-2抑制剂(达格列净，5mg/片，阿斯利康制药有限公司，批号：005655)，5mg/次，晨空腹口服，1次/d。两组患者均治疗12周时间。

1.2.2 监测血糖：患者每天分别于三餐前、三餐后2h、睡前共监测血糖7次，或者根据情况于凌晨3点再增加1次血糖监测，根据结果及时调整胰岛素使用剂量，当患者血糖达标后血糖监测次数可适当减至2～4次/d；目标血糖水平控制在FPG低于7.0mmol/L及餐后2h 血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)低于10.0mmol/L。

1.3 观察指标 分别在治疗前、治疗12周后对两组以下指标进行监测：(1)FPG、2hPG。(2)血糖波动相关指标包括血糖水平标准差(Standard deviation of intra day blood glucose，SDBG)、日间最大的血糖波动幅度(Large amplitude glycemic excursions，LAGE)、餐后血糖的波动幅度(Postprandial glycemic excursions，PPGE)；其中SDBG反映血糖水平偏离的程度，LAGE反映1d内最大血糖波动的幅度，PPGE反映三餐前后血糖偏离的程度。相关计算方法均参考文献(注：BG代表血糖值)[7]: SDBG计算方法：先测得1d内7个时间点BG并求BG平均值，接着计算[(BG1-BG平均值)2+(BG2-BG平均值)2+(BG3-BG平均值)2+(BG4-BG平均值)2+(BG5-BG平均值)2+(BG6-BG平均值)2+(BG7-BG平均值)2]/7，最后再将商进行开方。LAGE计算方法：BG最大值-BG最小值。PPGE计算方法：[(BG早餐后2h-BG早餐前)+(BG午餐后2h-BG午餐前)+(BG晚餐后2h-BG晚餐前)]/3。(3)胰岛素用量、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobinA1c，HbA1c)。(4)低血糖事件(指患者血糖水平<3.9mmol/L且出现低血糖相关症状)、严重低血糖(指患者出现低血糖后需要积极救治)，低血糖事件发生率=低血糖事件例数/总例数×100%，严重低血糖事件发生率=严重低血糖事件例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖相关指标比较 治疗前两组间FPG、2hPG、LAGE、SDBG、PPGE比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组上述指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；而观察组上述指标均低于治疗前，且观察组上述指标低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血糖及血糖波动指标的比较

2.2 两组治疗前后胰岛素使用量、HbA1c比较 治疗前两组间胰岛素使用量、HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,对照组上述指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；而观察组上述指标均低于治疗前，且观察组上述指标低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛素使用量、HbA1c比较

2.3 两组治疗后低血糖事件的比较 观察组治疗后低血糖事件发生率以及严重低血糖发生率均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后低血糖事件的比较[n(%)]

3 讨论

脆性糖尿病患者具有血糖昼夜波动幅度大、低血糖与酮症反复交替出现的特点，导致患者病情呈现极其不稳定性，目前属于糖尿病领域的一大治疗难点[8]。1型糖尿病患者因胰岛素的绝对缺乏而导致体内血糖波动幅度较大，脆性糖尿病中1型糖尿病约占5%；部分2型糖尿病患者当疾病进入晚期时，由于体内胰岛β细胞的功能近似全部衰竭，也能导致发生脆性糖尿病[9]。本研究入选的70例脆性糖尿病患者完全依赖于外源性胰岛素对血糖进行控制，而在应用胰岛素治疗时，微小的剂量改变即能导致患者大幅度血糖波动；另外，即使剂量恒定，如果患者改变了饮食量或者运动量，病情亦会伴随着上述改变而发生变化，患者血糖水平忽高忽低，使得控制血糖达标更加困难。另有文献报道指出，当患者发生血糖大幅度波动后会引发机体发生一系列的氧化应激反应，这会对血管内皮细胞造成更大的损害，会大大提高糖尿病并发症的发生率[10]。故笔者认为对于脆性糖尿病患者的治疗目标中不仅仅要使HbA1c水平达标，还需把血糖波动幅度减小作为另一重要治疗目标。

临床上近年来不同种类降糖药物的相关研究非常深入，其中SGLT-2抑制剂等治疗糖尿病相关临床证据得到丰富，故基于胰岛素强化联合应用SGLT-2抑制剂，逐渐成为治疗2型糖尿病平稳降糖以及预防相关糖尿病并发症的新热点[11-12]。SGLT-2抑制剂作为一类新型口服降血糖药物，其治疗2型糖尿病机理并非依赖胰岛素而发挥作用，除了能降低患者的血糖水平，减低患者的体重，还具有一定的肾保护作用，例如能明显降低尿蛋白值以及疾病早期肾小球高滤过率，且该药的不良反应发生率极低，同时患者耐受性非常好[13-14]。同时近年来有关文献报道，SGLT-2 抑制剂除了能有效降低血糖，同时还能保护机体残存胰岛β细胞的功能，抑制机体因糖毒性而引发的氧化应激反应[15-16]。本研究结果显示，观察组患者在胰岛素强化基础上联用SGLT-2 抑制剂治疗12周后，FPG、2hPG、HbA1c与对照组相比均明显下降，组间比较差异显著(P<0.05)；另外更加重要是，治疗后的SDBG、LAGE、PPGE等血糖波动相关指标与对照组相比亦明显下降，组间比较差异显著(P<0.05)。提示SGLT-2抑制剂在降低脆性糖尿病患者血糖水平的同时还能显著改善患者血糖波动的幅度。

Vallianou等[17]研究结果提示，与对照剂组比较，观察组除降低FPG、血糖波动的幅度外，胰岛素每天的使用量也明显减少；结论认为SGLT-2 抑制剂在平稳降糖的同时还可降低胰岛素的应用剂量。本研究结果显示，观察组患者在联用SGLT-2 抑制剂治疗12周后，胰岛素使用剂量不仅较本组治疗前明显下降，相比对照组治疗后亦明显下降，差异均显著(P<0.05)，与Vallianou等[17]研究结果相符，也进一步验证SGLT-2 抑制剂能降低脆性糖尿病患者胰岛素强化治疗方案中胰岛素每天的应用剂量。相关研究已经证实，SGLT-2抑制剂降糖的机理并不依赖于机体胰岛β细胞的功能，不但不会影响分泌胰岛素水平，还可提高胰岛α细胞敏感性，促进其分泌胰升糖素，同时通过降低高血糖毒性而发挥对胰岛 β 细胞功能的保护作用[18-20]。另外本研究结果还显示，观察组患者在联用SGLT-2 抑制剂治疗12周后，低血糖、严重低血糖的发生率均明显低于对照组，差异均显著(P<0.05)，这也进一步验证了上述文献的结论，可见SGLT-2抑制剂在平稳降糖的同时明显降低了低血糖甚至严重低血糖等不良事件的概率。

综上所述，脆性糖尿病患者于胰岛素强化基础上联合应用SGLT-2抑制剂的治疗方案，不仅能平稳降低血糖水平、避免血糖出现大幅度波动，还能减少胰岛素的应用剂量并降低低血糖不良事件的概率。