冠心病病人载脂蛋白B/载脂蛋白A1、胱抑素C、血清胆红素水平变化及其与冠状动脉病变严重程度的相关性

付 琳， 王 敏，李 瑾

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)为临床上常见的心血管系统疾病，病人因冠状动脉管腔狭窄或闭塞而导致心脏供血不足，从而引起心肌缺氧、缺血或坏死[1]，造成心脏功能障碍或(和)器质性病变。近年来，随着社会和经济的不断发展，生活方式发生了深刻的变化。特别是随着人口老龄化和城市化进程的加快，心血管危险因素增加的流行趋势是显而易见的，这导致心血管系统疾病的罹患人数不断增加[2-3]。且流行病学调查显示，目前全球每年有730万人死于缺血性心脏病，在所有疾病中排名第一，占所有疾病的12.8%[4]。特别是在我国，冠心病病人的年增长率为20%，死亡人数约占所有心脏病的10%～20%[5]，对病人的生命健康以及生存质量造成了严重威胁。

研究表明，冠心病是一种多因素疾病，涉及环境因素和遗传因素，该病的主要危险因素是年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病及血脂异常等，而越来越多的证据表明，血脂异常可能是冠心病发生的主要危险因素，并且在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和发病机制中起着重要作用[6]。载脂蛋白B(ApoB)是低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，在脂质代谢与运输中发挥重要作用；载脂蛋白A1(ApoA1)主要在肝脏以及肠道中合成，主要存在于高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)中，主要作用是调节胆固醇从外周到肝脏的逆向转运过程，因此，ApoB/ApoA1比值反映的是动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化颗粒之间的平衡[7]。胱抑素C(cystatin C，CysC)可通过调节动脉血管壁蛋白溶解与抗蛋白溶解，从而参与血管壁基质重构，此外，还可参与炎症调节反应，从而诱发动脉粥样硬化[8]。血清胆红素作为内源性抗氧化剂，可通过保护血管内皮，延缓动脉粥样硬化的发生、发展[9]。因此，本研究旨在观察冠心病病人ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素水平变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年3月于山西医科大学第二医院心血管内科进行诊治的冠心病病人208例为观察组，其中男118例，女90例，年龄33～86(59.86±10.94)岁。另选同期因心绞痛入住我院心内科，且经过冠状动脉血管造影确诊为非冠心病的病人123例为对照组，其中男63例，女60例，年龄32～80(60.34±11.31)岁。本研究获得山西医科大学第二医院伦理委员会批准后进行，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合临床冠心病诊断与治疗指南中的诊断标准，并经冠状动脉血管造影确诊为冠心病[10]；②有典型的心肌梗死或心绞痛症状，且无其他相关心脏疾病的证据；③休息时心电图有明显的心肌缺血等典型症状，或经心电图平板运动检测结果为阳性，无其他原因可查；④入组前未采取相应的治疗措施干预。

1.3 排除标准 ①严重的肝肾功能不全及心力衰竭病人；②严重并且未经治疗的恶性心律失常；③合并恶性肿瘤或严重结缔组织疾病；④合并肝炎、结核、梅毒、获得性免疫缺陷综合征等传染性疾病；⑤研究期间发生重大的外伤史或(和)手术史；⑥临床资料不全者。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料收集 收集所有研究对象的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史等一般资料。

1.4.2 实验室标本采集 所有受试者均于入院次日清晨采集空腹静脉血，由我院中心实验室BeckmanLX20全自动生化分析仪测定，包括ApoB、ApoA1、CysC、血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、血糖等指标。

1.5 Gensini评分 所有受试者均于入院后行冠状动脉造影术，且该检查由专业医师操作完成，常规入路途径为经股动脉或桡动脉。且由2名有经验的专业医师共同判断冠状动脉狭窄程度，根据冠状动脉管腔狭窄程度，采用Gensini积分法进行评分，各冠状动脉血管狭窄程度≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99% 计16分，100%计32分。各病变部位左主干狭窄×5.0；左前降支远端狭窄×1.0，中段狭窄× 1.5，近端×2.5；第一对角支狭窄×1.0，第二对角支狭窄×0.5；左回旋支远端和后降支狭窄均×1.0，左回旋支后侧支狭窄×0.5，左回旋近段狭窄×2.5；右冠状动脉后降支及近中远支狭窄均×1.0。Gensini积分=基本评分×评分系数。根据Gensini积分法测定结果将观察组病人分为轻度狭窄组(Gensini评分<20分，79例)、中度狭窄组(Gensini评分20～50分，70例)、重度狭窄组(Gensini评分>50分，59例)。

2 结 果

2.1 4组一般资料比较 4组年龄、性别、血糖、TC、TG、HDL及LDL比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组饮酒史占比高于对照组，中度狭窄组、重度狭窄组ApoA1明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度狭窄组ApoA1、吸烟史占比高于对照组，重度狭窄组高血压病史占比、糖尿病史占比、ApoB明显高于对照组，中度狭窄组ApoB明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 4组一般资料比较

2.2 4组血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素水平比较 轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组ApoB/ApoA1比值、CysC水平均高于对照组，且随着冠状动脉病变严重程度的增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组TBIL、DBIL、IBIL水平低于对照组，且随着冠状动脉病变严重程度增加，病人TBIL、DBIL、IBIL水平逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 4组血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素水平比较(±s)

2.3 相关性分析 分析观察组Gensini评分与血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素水平的相关性，Spearman相关性分析结果显示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平与Gensini评分呈正相关(P<0.05)；TBIL、DBIL、IBIL水平与Gensini评分呈负相关(P<0.05)。详见表3。

表3 Gensini评分与ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素水平的相关性

2.4 冠心病影响因素的Logistic回归分析 以病人是否患冠心病为因变量(是=1，否=0)，分别以年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、血糖、TC、TG、HDL、LDL、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL为自变量，建立二元Logistic回归模型，进行Logistic回归分析，结果显示，ApoB/ApoA1比值、CysC及有饮酒史、糖尿病史均为冠心病发生的独立危险因素(P<0.05)，DBIL、IBIL均为冠心病的保护因素(P<0.05)。详见表4。

表4 冠心病影响因素的Logistic回归分析

2.5 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL预测冠心病的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL诊断冠心病的曲线下面积(AUC)分别为0.604，0.684，0.700，0.734，0.732，0.721。详见表5、图1。

表5 各指标诊断冠心病的ROC曲线

图1 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1、CysC、DBIL、IBIL预测冠心病的ROC曲线

3 讨 论

冠心病源于各种危险因素引起的冠状动脉粥样硬化，从而导致血管狭窄或阻塞，进一步诱发心肌缺氧甚至梗死[11]。动脉粥样硬化是一种病理过程，导致心血管疾病的发生、发展。动脉粥样硬化是一个多因素过程，其中，脂质代谢异常是一个关键因素[12]。

载脂蛋白是脂蛋白颗粒的重要组成部分，并且有越来越多的证据表明，各种载脂蛋白可以用于心血管疾病风险的预测[13]。载脂蛋白参与调节脂蛋白颗粒的合成和代谢的过程已逐渐确定。ApoB在肝脏中合成，并且主要存在于LDL中。每一个脂蛋白颗粒中含有一个ApoB分子，则ApoB的总值表示潜在的致动脉粥样硬化脂蛋白的总数，正是这些颗粒中的ApoB使脂蛋白包埋在动脉壁中，导致动脉粥样硬化形成。因此，过量的ApoB颗粒是致动脉粥样硬化的主要诱因。ApoA1是与HDL相关的主要载脂蛋白，可引发“胆固醇逆向转运”，被认为是HDL抗动脉粥样硬化的主要机制[14]。在此过程中，多余的胆固醇和其他脂质被分解代谢。主要的靶点是血管壁中载有脂质的巨噬细胞，脂肪条纹是动脉粥样硬化的预兆，最终可能发展为心肌梗死[15]。ApoA1还充当卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的辅助因子，可以从周围细胞中“吸收”多余的胆固醇，然后将其以HDL颗粒的形式转移回肝脏。大量证据支持HDL介导的胆固醇逆向转运对人类心血管健康至关重要，此外，ApoA1还表现出抗炎和抗氧化作用[16]。因此，ApoB/ApoA1比值是血浆中动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化平衡的标志物。在几项大规模研究中，ApoB/ApoA1比值与心肌梗死和其他心血管疾病的发生风险密切相关，ApoB/ApoA1比值已被证明是一个比脂质、脂蛋白和脂比更好的标志物，越来越多的证据表明，除了众所周知的LDL和血浆TC/HDL比值可为心血管疾病的强烈预测因子外，ApoB/ApoA1比值可能也是急性冠脉综合征的预测因子[17-18]。

CysC是一种非糖基化蛋白，分子量相对较低，约为13.3 kDa。CysC在人体的体液和组织细胞中无处不在，其生成速度非常稳定，不受年龄、性别和胆红素等因素的影响[19]。CysC的唯一代谢途径是肾脏，并在近端小管中完全重吸收并完全分解代谢。因此，CysC被认为是评估肾功能损害的敏感指标[20]。最近的研究表明，CysC参与了心血管系统的许多病理生理过程[21]。流行病学研究表明，在预测心血管疾病的发病率和死亡率方面，CysC优于肌酐或肾小球滤过率，尤其是在老年病人和未知慢性肾脏病的普通人群中[22]。

在生理条件下，CysC可通过抑制组织蛋白酶的活性来防止细胞被内源性和外源性蛋白酶分解。当血管壁受损时，增加的炎性介质可在血管壁中引起CysC和蛋白水解酶之间的平衡紊乱，从而破坏动脉血管完整性，最终导致动脉粥样硬化[23]。同时，动脉完整性的破坏会引起血压升高[24]，最终导致冠状动脉病变[25]。CysC及其降解产物通过干扰参与炎症过程的粒细胞的吞噬和趋化功能来诱导和加重动脉粥样硬化[19]。Balta等[26]发现，CysC可以破坏血管内皮细胞，导致一氧化氮减少，进而导致血小板黏附和聚集，从而导致血栓形成和加重动脉粥样硬化。此外，王群等[27]发现在CysC的保护作用下，血管平滑肌细胞凋亡的减少可促进由纤维帽形成引起的动脉粥样硬化进展，这表明CysC与脂质代谢异常有关。因此，CysC可能通过影响炎症反应、细胞外基质降解、血管壁重塑和脂质代谢而参与冠心病的发展。

胆红素的抗动脉粥样硬化特性可能与多种机制有关，胆红素是体内的一种内源性氧化剂，胆红素对LDL氧化具有抑制作用，防止其向氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)转变，而ox-LDL才是真正导致冠心病发生发展的始作俑者，因此，胆红素通过抗LDL脂质过氧化发挥防止动脉粥样硬化的作用。此外，胆红素还可抑制炎症细胞在冠状动脉的聚集和黏附，以及阻止ox-LDL发挥其免疫原性引起的补体系统活化，从而能够减轻因补体活化而引起的炎性损伤，延缓动脉粥样硬化的形成[28]。

本研究结果显示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平与Gensini评分呈正相关，TBIL、DBIL、IBIL水平与Gensini评分呈负相关，以Gensini评分对冠心病病人进行分组，随着病人冠状动脉病变严重程度增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平也逐渐升高，而TBIL、DBIL、IBIL水平逐渐降低，表明各指标与冠状动脉病变严重程度有关，在一定程度上可用于冠状动脉早期危险分层。

本研究还显示，有饮酒史、糖尿病史及ApoB/ApoA1比值和CysC均为冠心病发生的独立危险因素，DBIL、IBIL均为冠心病发生的保护因素。分析两组间冠心病传统危险因素在单因素、多因素分析中均无统计学意义的原因可能与目前对脂质代谢异常的健康宣教，病人注重健康的生活和饮食习惯，并可能与服用他汀类降脂药物有关。吸烟史及高血压病史间在单因素分析中有统计学意义，在多因素 Logistic 回归分析中无统计学意义，可能与混杂因素有关，增加样本量可减少该混杂因素，可能使两者结果一致。通过绘制ROC曲线对比ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值的预测效能，结果发现ApoB/ApoA1的ROC曲线下面积均高于ApoB和ApoA1，表明与ApoB、ApoA1等单一临床指标相比，ApoB/ApoA1比值对于冠心病的发生具有更好的预测价值；CysC及血清胆红素的ROC曲线下面积也均高于ApoB和ApoA1，表明ApoB/ApoA1比值、CysC及血清胆红素均具有较好的预测效能。提示ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素在冠心病的诊断中有重要作用，也提示临床中对病人进行ApoB/ApoA1比值、CysC、血清胆红素的检测，可为判断冠心病的冠状动脉病变严重程度提供依据，对病人疾病诊断、治疗及预后有一定指导意义。

综上所述，ApoB/ApoA1比值和CysC为冠心病发生的独立危险因素，DBIL、IBIL为冠心病发生的保护因素，可为判断冠心病的冠状动脉病变严重程度提供依据，作为常见的生物标志物可提高冠心病的预测价值，可指导临床医师提高对冠心病病人的早期诊断，及时进行个体化治疗，降低不良预后发生率。