养心氏片治疗慢性心力衰竭临床疗效及安全性的Meta分析

谭玉培，邢文龙，刘红旭，连妍洁，张赫怡

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)指各种原因造成心脏结构和(或)功能异常改变，导致心室射血和(或)充盈功能障碍，从而引起以疲乏无力、呼吸困难和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)为主要表现的一组复杂临床综合征[1]。陈可冀等[2]在《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》中强调，在西医治疗基础上联合中医治疗可改善CHF病人临床症状和生活质量，维持心功能，降低再住院率。近年来西医联合中药治疗CHF的研究日益增多，且随着中医药对CHF治疗的不断探索，中医学者已积累了丰富的临床经验，取得了一定的临床疗效。养心氏片由上海医药集团青岛国风药业股份有限公司研制生产，是具有独立知识产权的中成药制剂(国药准字Z37021102)，收录于《中华人民共和国药典》(2015年版)，但关于其临床治疗的有效性和安全性系统评价较少[3]。本研究旨在系统评价养心氏片治疗CHF的有效性和安全性，以期为中医药治疗CHF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本Meta分析严格按照系统综述和Meta分析优先报告的条目PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)建议进行，文献检索和筛查方案为预先制定。本研究对公开发表的中英文研究进行检索。检索中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、China Biology Medicine Disc(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science及the Cochrane Library，检索时间为建库至2021年3月23日。根据Cochrane系统评价的PICOS原则制定纳入标准，研究对象(P，paticipation)：慢性心力衰竭病人；试验组(I，intervention)：养心氏片+西医基础治疗；对照组(C，control)：西医基础治疗；结局指标(O，outcome)：总有效率、心力衰竭指标、心脏超声指标、明尼苏达心力衰竭生活质量评分、中医证候积分、不良反应；研究类型(S，study)：随机对照试验。进一步以“慢性心力衰竭”“心力衰竭”“慢性心衰”“心衰”“心功能不全”“养心氏片”“临床研究”“随机对照试验”为中文检索词，以不同的组合方式进行检索；由于英文文献数量较少，为了保证查全率，检索词为：“Yangxinshi”“heart failure”“chronic heart failure”“cardiac failure”“HF”“randomized controlled trial”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 口服养心氏片治疗CHF的临床随机对照试验。

1.2.2 研究对象 临床诊断为CHF的病人。

1.2.3 干预措施 试验组干预措施为口服养心氏片，加用西医基础治疗；对照组干预措施为常规西医基础治疗。

1.2.4 质量评价标准 根据Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3统计软件做出风险偏倚评估表，对筛选文献进行质量评价，包括Risk of Bias(ROB)表、改良Jadad量表。

1.3 排除标准 文中数据前后明显不一致；临床数据或重要资料缺失，联系原作者未能提供全面信息，无法进行数据分析的文献；重复发表的文献。

1.4 诊断标准 各文献中的病人诊断及治疗情况均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]。

1.5 资料提取 由2名研究者根据纳入、排除标准进行文献筛选，按照预先制定的数据提取表格独立完成，并交叉核对，如果存在分歧，便与第3位研究者通过讨论协商一致解决，提取的资料主要包括研究者信息(姓名、发表时间)、研究信息(样本量、年龄、诊断、干预措施、疗程、随机方案、分配隐藏、盲法、脱落、失访、结局指标)。

1.6 统计学处理 根据“随机对照临床试验的Meta分析规范报告”的要求，采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行统计分析。所纳入文献均以总有效率、B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、6 min步行试验(6 minute walking test，6MWT)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心搏量(stroke volume，SV)作为本研究的分析数据，定性资料用相对危险度(RR)及其95%置信区间(95%CI)描述，定量资料用均方差(MD)及95%CI描述。

若异质性检验结果为P>0.10时，多项研究的异质性无统计学意义；若P≤0.10，多项研究的异质性有统计学意义。通过I2来分析各研究间的异质性，当I2≤25%时，异质性较小，采用固定效应模型；当 25%75%，则认为有高度异质性，不进行效应量合并，对其进行描述性分析，并通过亚组分析和回归分析，尽量找出异质性来源[5]。当纳入文献数量≥10篇时，绘制倒漏斗图分析纳入研究发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据检索策略获得168篇文献，经浏览题目和摘要，排除重复文献并进行初筛后，获得文献29篇。通过阅读全文，排除19篇文献，最终纳入10篇进行分析。文献的检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 纳入10项研究，涉及病人899例，养心氏片联合西医基础治疗组(试验组)453例，西医基础治疗组(对照组)446例，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 方法学质量评价

2.3.1 ROB表 随机序列生成：4项研究[6，9-10，13]采用随机数字表法，评价为低偏倚风险，1项研究[12]采用抽签法，评价为不清楚，其余5项研究[7-8，11，14-15]仅提到“随机”二字；随机序列隐藏：10项RCTs均未报告随机序列的隐藏，评价为偏倚风险不清楚；受试者及研究人员盲法：10项RCTs均未报告受试者及研究人员盲法，评价为偏倚风险不清楚；结局评价者盲法：10项RCTs均未报告结局评价者盲法，评价为偏倚风险不清楚；不完整结局数据：所有研究结果数据与入组数据一致，故偏倚风险为低风险；选择性结局报告：所有研究报告结果的结局与报告方法学中提及的结局前后结局一致，评价为低偏倚风险；其他偏倚：10项RCTs均未报告其他偏倚，评价为偏倚风险不清楚。详见图2。

图2 偏倚风险比例图

2.3.2 改良Jadad量表 随机序列的产生：恰当(-2分)、不清楚(-1分)、不恰当(-0分)；随机化隐藏：恰当(-2分)、不清楚(-1分)、不恰当(-0分)；盲法：恰当(-2分)、不清楚(-1分)、不恰当(-0分)；退出与失访：有(-1分)、无(-0分)。按照改良Jadad量表得分评价纳入研究的方法学质量，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。详见表2。

表2 改良Jadad量表评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 4项研究[10-12，15]报道了总有效率，各研究异质性较小(P=0.42，I2=0%)，选用固定效应模型。分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.41，95%CI(1.25，1.59)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 BNP 3项研究[10-11，13]报道了BNP，各研究异质性较小(P=0.66，I2=0%)，选用固定效应模型。分析结果显示：试验组BNP水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-105.65，95%CI(-148.18，-63.12)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组BNP水平比较的森林图

2.4.3 6MWT 4项研究[6，8，11-12]报道了6MWT，各研究异质性较大(P=0.09，I2=54%)，选用随机效应模型。分析结果显示：试验组6MWT优于对照组，差异有统计学意义[MD=34.33，95%CI(18.72，49.93)，P<0.000 1]。详见图5。

图5 两组6MWT比较的森林图

2.4.4 LVEF 10项研究[6-15]报道了LVEF，各研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=92%)，不建议合并，通过敏感性分析，异质性未见明显降低，为了进一步寻找异质性来源，将各项研究的样本量、年龄、病程、治疗疗程、心力衰竭分级作为自变量进行亚组分析，异质性结果均未见明显改变，故只进行描述性统计分析。单项研究结果均显示，试验组提高LVEF更优，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图6。

图6 两组LVEF比较的森林图

2.4.5 SV 4项研究[7-9，11]报道了SV，各研究异质性较大(P=0.09，I2=54%)，选用随机效应模型分析。结果显示：试验组增加SV容量更优，差异有统计学意义[MD=6.77，95%CI(3.10，10.43)，P=0.000 3]。详见图7。

图7 两组SV比较的森林图

2.4.6 不良反应 2项研究[6，10]报道了不良反应，其中1项研究[6]报道两组病人无严重不良反应；1项研究[10]报道两组未发生不良反应；其余研究均未报告不良反应。

3 讨 论

养心氏片源于山东中医药大学内科学教授、首批全国名老中医周次清的临床经验，由人参、黄芪、丹参、醋延胡索、山楂、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成。方中人参、黄芪为君药，补益心脾、气血双调；党参、灵芝、葛根、当归共为臣药，增强君药健脾益气、生津养血、化瘀通脉、丹参、山楂和延胡索为臣药，养血活血、祛瘀化浊；淫羊藿、地黄、黄连共为佐药，淫羊藿与地黄调补阴阳，与黄连合用可滋阴降火，且制方中诸药温燥伤阴之弊；甘草益气通脉、缓急止痛，调和诸药，为方中使药，诸药配伍可益气温阳、活血通络，标本兼治，对CHF气虚为本、血瘀为标有针对性疗效[16]。现代药理研究显示，养心氏片能抑制CHF大鼠心肌细胞凋亡、延缓心室重构[17]；保护心肌缺血损伤，使心肌细胞免受自由基损伤[18-19]；促进心肌能量生成、储备，加强心肌收缩能力[20]；可提高心肌梗死后心力衰竭小鼠的LVEF，改善心脏功能，减少室性心律失常，改善预后[21]。

本研究通过Meta分析发现，与西医基础治疗相比，养心氏片联合西医基础治疗可提高临床总有效率，降低BNP水平，改善6MWT距离，提高SV，差异均有统计学意义，口服中药未增加不良反应，疗效及安全性较好。但本研究仍存在一定的局限性：所纳入研究绝大部分为非目标导向的样本量、相对较低质量的研究，仅有4篇研究表明随机方法为随机数字表，其他研究未指出具体随机方法或采用不恰当的随机方法，均未阐明是否实施分配隐藏及盲法；由于检索范围仅限于公开发表的中、英文文献，未将灰色文献及其他语言的文献纳入研究，可能存在偏倚；研究周期可能对结局产生影响，本研究未统一养心氏片治疗的观察时间、用药频次和药量，可能会对研究结论产生影响；尽管6MWT等相关数据可直观反映结果，但是所纳入的文献中并未对病人心力衰竭分级等进行分层，评分方面可能带有一定的主观性，因而会导致本研究的相关数据不完全具有精确客观性。

综上所述，养心氏片联合西医基础治疗CHF疗效明显，不良反应较少，安全性良好。通过Meta分析联合了养心氏片治疗CHF的RCTs，在一定程度上克服了单个试验样本量小的缺点，提高了统计检验的效能，为养心氏片在CHF的临床应用提供了较好的依据。但现有的研究还不够完善，期待将来有更多高质量多中心、随机、双盲对照的临床试验，并严格按照研究方案实施，对随机方案的产生、分配隐藏、盲法、结局指标、不良反应、随访等进行详细的报告，以期更好地服务临床。