基于数据挖掘探讨慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的中药用药规律

滕 宇，赵明镜，王 蕾，陆梓雯，蒋洋洋

目前，我国慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的患病率处于持续上升阶段[1]。慢性心力衰竭常伴发焦虑、抑郁，并且二者相互影响，促进心力衰竭的发展和恶化，从而增加病人的住院率和死亡率[2]。由于抗焦虑、抑郁药物具有明显的副作用，且大多数心力衰竭病人的焦虑和抑郁状态并没有达到焦虑症和抑郁症的诊断标准，因此，中医药治疗就凸显出了独特优势。研究显示，中药汤剂、耳穴疗法、心理干预、情志治疗、五音疗法等治疗慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁均有较好的疗效，其中中药治疗是最常用的治疗手段，涉及经验用方、古方化裁、中成药等多种处方种类[3-4]。本研究通过检索中药治疗慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的相关文献，并通过整理归纳，运用数据挖掘的方法进行用药频数统计、类别分析、四气五味分析、关联规则、聚类分析等探讨组方用药规律，并筛选出核心药物、药对，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中国知网(CNKI)数据库、万方数据库(WanFang Data)、维普(VIP)数据库、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等，限定时限为建库至2021年9月1日，检索方式以“慢性心力衰竭”“焦虑”“抑郁”“抑郁情绪”“情志异常”“焦虑症状”“抑郁症状”等为主题词，学科分类为“中医学”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①中医药或中西医结合方法治疗慢性心力衰竭伴焦虑和(或)抑郁的临床研究，包括随机对照试验、队列研究等；②文献中处方包括明确的药物组成或具有明确组成的上市中成药；③干预措施为单独或联合西医常规方法治疗；④治疗时间或观察时间明确。

1.2.2 排除标准 ①重复发表文献或药物组成、剂量完全一致的临床研究，只保留发表较早的1篇；②文献综述、研究进展、病例个案报道；③试验组采用多种中医疗法(例如耳穴、拔罐、五音疗法等)。

1.3 数据规范化 由两人独立进行信息提取，反复核查录入信息的准确性及处理规则，并由第3人复核。按照《临床中药学》教材和《中华人民共和国药典》[5-6]对所纳入文献中的中药名称进行规范统一，不单独提取中药炮制方法，如“炙甘草”“生甘草”统一为“甘草”；“丹皮”“牡丹皮”统一为“牡丹皮”；“全虫”“全蝎”统一为“全蝎”；“北柴胡”“滇柴胡”统一为“柴胡”。

1.4 数据管理 采用Microsoft Excel 2019 建立中药用药数据库，提取文献中方剂名称、证型、中药名称、性味、归经、功效等。

1.5 统计学处理 对组方药物进行使用频数、使用率和频率统计，使用频数为该中药出现的总次数，使用率是使用此味药物的处方占总处方数的百分率，频率为该药使用频数占全部中药使用频数的百分率；对功效、性味、归经进行归纳；结合Apriori算法和系统聚类分析，运用IBM SPSS Modeler 18.0软件及SPSS 20.0统计软件对用药规律进行关联规则分析及系统聚类分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 本研究共纳入文献759篇，根据纳入与排除标准筛选后，最终纳入文献61篇，涉及处方61首，中药110味。详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 药物使用频数分析 采用Excel 2019对所有中药的频数按由高到低的顺序筛选出使用频数≥5次的中药共38味，其中，柴胡使用频数最多(38次)、使用率最高(62.295%)。使用频数≥20次的中药有9味，分别是柴胡、茯苓、甘草、白芍、白术、川芎、丹参、当归、黄芪，且使用率>30%。此外，在高频中药中呈现出了明显的聚集分布，即某一频数有多味中药分布。详见表1。

表1 使用频数≥5次的中药分布

2.3 药物功效分析 按照《临床中药学》[5]功效进行分类，可分为18类，其中补虚药(24味)、理气药(15味)、安神药(12味)、活血化瘀药(10味)为药物种类较多的中药类别，详见图2。补虚药包括补气药11味、补血药5味、补阴药5味、补阳药3味，详见图3。分析药物在处方配伍中的功效，认为解表药中柴胡主要发挥行气解郁功效，桂枝主要发挥温阳之功，故将柴胡归为理气药，桂枝归为补虚(补阳)药[7-8]。

图2 药物功效分布

图3 补虚药组成分类

在38味高频中药的功效分布中，所含高频中药数较多的有补虚药9味(高频补虚药累计使用频数161次)、活血化瘀药7味(96次)、理气药5味(83次)、利水渗湿药3味(44次)、安神药3味(31次)。详见表2。

表2 38味高频药物功效分布

2.4 中药归经、药性、药味分析 采用Excel 2019 对全部中药归经、药性、药味进行统计分析可得，治疗慢性心力衰竭伴发焦虑、抑郁的中药主要归心、肝、脾、肺、肾经；药性以寒、温、平为主；药味以甘、辛、苦为主。详见图4。

图4 中药归经、药性、药味分析热图

2.5 药物关联规则分析及网络图 运用IBM SPSS Modeler 18.0软件中Apriori算法对高频药物进行关联规则分析。关联是反映某一事件与其他事件之间的依赖程度，一般以提升度、置信度和支持度3个指标衡量，支持度表示前项和后项药物在所有处方中出现的概率；置信度表示在前项药物存在的前提条件下，后项药物也出现的概率；提升度反映的是前项药物和后项药物之间的相关性，当提升度>1时表明前项和后项之间存在有效的强关联性[9]。本研究设置最低支持度为25%，最低置信度为90%，最大前项数为3，分别对高频中药和全部中药进行关联规则分析得出，二联药对有柴胡-川芎、柴胡-白芍、茯苓-白术和柴胡-当归，三联药对包括柴胡-川芎-甘草，茯苓-白术-柴胡，茯苓-白术-甘草，茯苓-白术-白芍，白术-川芎-茯苓等；四联药对包括茯苓-白术-甘草-柴胡，茯苓-白术-白芍-甘草等。其中柴胡-川芎-甘草置信度最高，为100%，柴胡-白芍组合支持度最高，为49.18%，详见表3。通过关联规则得到的主要为补虚药、理气药、利水渗湿药，具有补脾益气、行气疏肝解郁、柔肝止痛、利水渗湿等功效。将高频药物建立网络图，图中线条越粗代表药物之间联系越紧密，详见图5。综上可得，柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白术、当归是治疗慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的核心中药。

表3 中药关联分析结果

图5 高频药物网络图

2.6 聚类分析 采用SPSS 20.0软件进行聚类分析得出，使用频数≥10次的药物分为4个类聚，详见图6。第1类为甘草、白芍、柴胡、白术、茯苓；第2类为黄芪、丹参、人参、附子、桂枝；第3类为郁金、合欢皮、酸枣仁；第4类为香附、川芎、枳壳、陈皮、当归、桃仁、红花。

图6 聚类分析谱系图

3 讨 论

心力衰竭与焦虑、抑郁联系紧密，《素问·灵兰秘典论篇》：“心者，君主之官，神明出焉。”心力衰竭时心气不足，不能推动血液在脉中正常运行，影响人正常的情志思维活动。焦虑、抑郁归属于郁病，郁病发病多与肝失疏泄有关，心与肝是子母关系，二者相互影响。从现代医学角度，心力衰竭是各种原因导致的心脏收缩和舒张功能障碍，引起全身血流动力学异常的一组综合征，同时伴有神经内分泌系统的激活；抑郁与焦虑的发生与5-羟色胺(5-HT)等神经递质异常、炎症水平、内皮功能障碍等密切相关[10-11]。一方面，心力衰竭与焦虑、抑郁相互影响，心力衰竭可导致脑灌注不足[12]和炎症反应，加重焦虑、抑郁症；另一方面焦虑、抑郁引起的神经内分泌失常可加重心力衰竭的发展[3]。

本研究显示，临床治疗慢性心力衰竭合并焦虑、抑郁药物的药性以温、平、寒为主。温性药能温通血脉、温肾助阳；药性平可调理脏腑阴阳气血平衡；寒性药清心开窍，凉肝息风。药味以甘、辛、苦为主。辛能散能行，可行气祛瘀；甘能补能和能缓，可补益和中、滋养补虚、调和诸药；苦能泄能燥，可清泄火热、燥湿坚阴。甘既可防辛味药发散太过，又可缓和苦味药的清泄之力。纳入研究中药物归经以肝、心、脾、肺、肾经为主。《黄帝内经》：“心者，生之本，神之变也。”心既是生命之根本，也主管人的意识思维等活动。心主血脉是心的主要生理功能之一，心主神明依赖于心主血脉功能的正常，心气虚衰，血行无力，则脑窍失养，思虑失常。同时，郁病的发生也与肝密切相关，五行中肝为母，心为子，子病及母，心病及肝，肝失疏泄，郁滞不舒也是焦虑、抑郁的重要原因。脾为气血生化之源，心力衰竭后心脾气虚则气血津液无以化生，脾不升清、肺不能布散津液则大脑不能得以滋养，髓海空虚，发展为情志类疾病。心为君火，肾为相火，若心肾不交则肾阴不能滋养心火导致心火亢盛扰乱神明。

临床治疗慢性心力衰竭合并焦虑、抑郁的药物以补气补血药、活血化瘀药、理气药和养心安神药为主，高频药主要包括柴胡、茯苓、甘草、白芍、白术、川芎、丹参、当归、黄芪等，提示中医病机可能涉及气虚、气滞、血虚、血瘀等方面。药理学研究表明，高频中药的有效成分在提高心功能、改善心力衰竭症状以及缓解焦虑、抑郁等方面有一定疗效。

柴胡是应用最广泛的药物，其在柴胡疏肝散、逍遥散、四逆散中均为君药，其味辛、苦、微寒，具有疏肝行气解郁之功效。柴胡皂苷A具有显著降低心肌纤维化[13]，增强大鼠脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，促进海马BDNF-TrkB信号通路等抗抑郁作用[14]。茯苓味甘性平、利水渗湿，能有效提升心肌收缩力，其天然活性成分茯苓酸能减弱炎症所导致的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)的mRNA表达水平增高，从而抑制脂多糖诱导的心肌细胞凋亡[15]。茯苓酸性多糖能够促进神经元细胞数目增多，提高海马组织中BDNF、5-HT等多种神经递质水平，同时降低促炎因子水平而发挥抗抑郁作用[16]。

甘草、白术、黄芪均为补气药。慢性心力衰竭病人常出现气短、乏力、动则喘息、呼吸困难等，应用补气药补正气以扶阳，使阳气得复，阴阳平衡。黄芪作为经典的补气药，可以扩张血管，控制血压，增强心肌收缩力，其有效成分黄芪甲苷对于氧化应激损伤的心肌细胞具有明显的抗氧化活性和保护作用[15]；黄芪多糖可能通过激活核转录因子E2相关因子2-抗氧化反应元件(Nrf2-ARE)通路改善大鼠的抑郁行为[17]。白芍为补血药，可养血调经、柔肝止痛，其有效成分白芍总苷可降低病人TNF-α、IL-6等炎性因子水平，提高左心室射血分数(LVEF)[18]，同时提高大鼠前额皮质内单胺类神经递质含量以及抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进以发挥抗抑郁作用[19]。

川芎、丹参是出现频率最多的活血药。研究发现，丹参的有效成分丹参酮ⅡA 可能通过激活AMP依赖的蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AMPK-mTOR)信号通路抑制心肌细胞凋亡，改善心功能[20]；丹酚酸G可能通过影响5-HT能神经系统及色胺酸代谢过程等多成分、多途径、多靶点发挥对抑郁症的治疗作用[21]。川芎主要成分川芎嗪能够增加脑血流量，改善脑部微循环，同时也能增强心肌收缩力，扩张血管[22-23]。

综上所述，柴胡、茯苓、甘草、白芍、白术、川芎、丹参、当归、黄芪等是治疗慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的核心中药，并且从高频药的类别功效及性味归经方面证实，各医家从“郁”“气”“血”“水”角度论治心力衰竭伴焦虑、抑郁，主要通过改善心功能、抑制炎症反应、调节脑5-HT等神经递质以及增加神经营养因子等发挥综合治疗作用。

药对是架于单味药和复方之间的桥梁，药对的合理配伍对于复方的治疗作用尤为重要。基于Apriori算法对高频药物进行关联规则分析可得由柴胡、白芍、川芎、甘草、白术、茯苓等组成的多个核心药对。柴胡、白芍是逍遥散的主要组成药物，柴胡疏肝解郁，配伍白芍甘缓滋润以防疏泄太过。代谢组学技术分析柴胡-白芍对于逍遥散抗抑郁作用的贡献研究中发现，该药对和逍遥散通过4条完全相同的代谢通路(包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸合成；丙酮酸代谢、糖酵解或糖异生)发挥抗抑郁作用[24]。同时，柴胡和白芍的主要成分都可以显著提高海马和皮层组织中5-HT等神经递质的浓度以达到抗抑郁的目的[25]。柴胡、川芎、甘草是柴胡疏肝散的主要组成药物，柴胡为君药；川芎可行气活血，助柴胡疏肝解郁；甘草缓急止痛、调和诸药，该方由四逆散化裁而来，疏肝理气作用较强。柴胡疏肝散在冠心病、肝癌等合并焦虑、抑郁的研究中表现出较好的疗效[26-27]。真武汤由茯苓、白术、白芍、附子等药组成，真武汤可通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善心功能参数，延缓心室重构，以及调节B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)抑制心肌细胞凋亡来治疗心力衰竭[28]。

聚类分析结果显示，第一类药物与频数统计和关联规则筛选出的核心药物基本一致，甘草、白术补气健脾，柴胡行气，白芍补血，茯苓利水渗湿，印证了第1类为治疗慢性心力衰竭伴发焦虑、抑郁的核心药物。第2类中人参、黄芪大补元气，丹参活血化瘀，附子温里回阳，桂枝助阳化气利水，这组药物补气温阳、活血化瘀，均有改善心功能、保护心肌和减少纤维化作用[15，29]。第3类中合欢皮解郁安神、活血消肿，酸枣仁养心补肝、宁心安神，郁金活血行气解郁，皆为治疗郁病的常用药。临床研究表明养心安神解郁法可以降低汉密尔顿焦虑量表和焦虑自评量表评分，降低5-HT水平[30]。第4类中香附、枳壳、陈皮为行气类药，川芎、桃仁、红花为活血化瘀药，当归为补血活血药，气行则血行，本组药物功效以活血化瘀行气为主。

综上所述，治疗慢性心力衰竭伴有焦虑、抑郁的核心中药配伍在逍遥散、柴胡疏肝散、四逆散和真武汤中均有体现，治法主要包括疏肝健脾、补气温阳、解郁安神、行气活血等。

通过分析61首中药复方得出，心力衰竭和焦虑、抑郁的治疗各有侧重，在纳入的临床研究中，大部分治疗选用疏肝益气活血方、双心汤、开心散、益心解郁汤等心肝同治药，既防止心力衰竭进一步加重，又有效缓解了焦虑、抑郁程度。但也有治疗只使用逍遥散、柴胡疏肝散、解郁颗粒有效缓解焦虑、抑郁症状，而心力衰竭的治疗主要依靠西医常规方法治疗。另有部分治疗只使用针对心力衰竭的药物如心衰宁，以益气活血为主缓解心力衰竭症状。本研究分析发现，柴胡等疏肝行气药在治疗慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的临床实践中应用最为广泛。

综上所述，慢性心力衰竭伴焦虑、抑郁的核心治法为疏肝健脾、补气温阳、解郁安神、行气活血，用药频数、关联规则与聚类分析均表明核心中药为柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白术等。本研究分析了治疗慢性心力衰竭伴发焦虑、抑郁复方的用药规律，明确了其配伍和组方特点，以期为临床用药提供思路。