脂必泰胶囊联合小剂量阿托伐他汀对不稳定型心绞痛病人血脂水平及外周血调节性T细胞比例的影响

刘 强，张同利，王志伟，宋树伟，田晓岚

冠心病的发病率逐年增加。一项美国的研究数据表明，在美国超过20岁的成年人当中，冠心病的发病率为6.2%[1]。而在经济欠发达的发展中国家，冠心病的发病率要高于这个数值[2]。冠心病是由于动脉粥样硬化导致冠脉管腔狭窄引起的缺血缺氧性心脏病。高脂血症是冠心病发生和发展的一个主要危险因素，有效预防和控制血脂异常可以明显降低心血管病的发生率。他汀类药物因其具有降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用成为冠心病的治疗基石[3]。但是，他汀类药物在治疗过程中也出现了病人不耐受的情况，比如肌病、肝毒性、横纹肌溶解、高血糖等副作用[4]。脂必泰作为一种中成降脂药具有较好的临床疗效，并且安全性较高[5-6]。调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)是CD4+T淋巴细胞的一个亚群，在炎症及动脉粥样硬化性疾病中发挥着重要的作用[7]。但是，脂必泰胶囊对于冠心病不稳定型心绞痛病人Treg细胞是否具有调节作用并没有相关研究报道。本研究探讨脂必泰胶囊联合小剂量阿托伐他汀对于不稳定型心绞痛病人外周血Treg细胞比例的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年6月在丹东市中心医院全科医学科和心血管内科诊疗的不稳定型心绞痛病人90例，随机分为阿托伐他汀20 mg组、阿托伐他汀40 mg组和阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组，每组30例。3组病人在性别、年龄、体重等一般临床资料方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有病人及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 冠心病不稳定型心绞痛诊断参照人民卫生出版社第9版《内科学》[8]诊断标准制定，所有病人经冠状动脉造影显示至少1支冠状动脉狭窄≥50%、年龄≥18岁、依从性好。

1.3 排除标准 6个月内发生过急性心肌梗死或急性心力衰竭；1个月内曾口服过他汀类药物或脂必泰等降脂类中成药；恶性肿瘤；严重肝、肾功能不全者；急性、慢性感染或发热；严重内分泌疾病；近期使用类固醇激素；不愿参加试验。

1.4 治疗方法 3组病人均给予冠心病基础药物治疗，包括降压药、降糖药等。阿托伐他汀20 mg组病人口服阿托伐他汀钙片(辉瑞公司，国药准字J20070060)每次20 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀40 mg组病人口服阿托伐他汀钙片每次40 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组病人口服阿托伐他汀钙片每次10 mg，每日1次，睡前服用；脂必泰胶囊(成都地奥九泓制药厂，国药准字Z51022196)每次240 mg，每日2次，饭后半小时服用。3组病人均连续治疗3个月。

1.5 观察指标 收集病人的临床资料，包括性别、年龄、合并症和病程。观察两组病人治疗前后外周血Treg细胞比例、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C]水平变化及治疗后不良反应发生情况。

1.6 外周血Treg细胞比例检测 病人在治疗前及治疗3个月后复诊时进行流式细胞学检测。用EDTA抗凝试管取外周血2 mL，取抗凝全血100 μL加入流式试管中，分别加入Pacific Blue-CD3抗体(购自美国BD公司，克隆号：UCHT1)、FITC-CD4抗体(购自美国eBioscience公司，克隆号：OKT4)、PE-CyTM7-CD25抗体(购自美国BD公司，克隆号：M-A251)和APC-CD127(购自美国eBioscience公司，克隆号：eBioRDR5)，以相应的同型抗体作为阴性对照，避光孵育30 min；加入2 mL红细胞裂解液(购自美国BD公司，型号：349202)，避光反应20 min，去上清液；加入2 mL磷酸盐缓冲液(PBS)，离心洗涤5 min，去上清液；加入PBS溶液500 μL，使用Beckman Coulter GalliosTM流式细胞仪(购自美国贝克曼库尔特公司)测量和分析样本。将CD4+、CD25+、CD127-认为是Treg细胞。

2 结 果

2.1 3组病人一般资料比较 3组病人一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组病人一般资料比较

2.2 3组病人血脂水平比较 治疗前，3组病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组病人TC、TG、LDL-C水平较治疗前明显降低，HDL-C水平较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，与阿托伐他汀20 mg组比较，阿托伐他汀40 mg组和阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组病人TC、TG和LDL-C水平降低更明显，HDL-C水平升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)；与阿托伐他汀40 mg组比较，阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组TG水平降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组病人血脂水平比较(±s)单位：mmol/L

2.3 3组外周血Treg细胞比例比较 3组病人治疗前外周血Treg细胞比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，阿托伐他汀40 mg组和阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组病人外周血Treg细胞比例明显高于阿托伐他汀20 mg组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 3组外周血Treg细胞比例比较(±s)单位：%

2.4 3组病人不良反应发生情况比较 阿托伐他汀10 mg联合脂必泰组肌痛发生率低于阿托伐他汀40 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 3组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

本研究结果显示，阿托伐他汀10 mg联合脂必泰的调脂效果优于阿托伐他汀20 mg，与阿托伐他汀40 mg的调脂效果相当，且在降低TG方面要优于单用阿托伐他汀，且不良反应较少。阿托伐他汀10 mg联合脂必泰能够提高不稳定型心绞痛病人外周血Treg细胞的比例，其提高Treg细胞比例的能力与阿托伐他汀40 mg相当，且明显优于阿托伐他汀20 mg。

脂必泰胶囊源自医圣张仲景的千年古方“泽泻汤”，其主要成分有红曲、山楂、白术和泽泻，是通过现代提取工艺技术研制而成的调脂药物[9]。阿托伐他汀等他汀类药物主要通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成来达到降脂作用的[10]。研究显示，脂必泰胶囊中含有开环和闭环的莫纳可林K(monacolin K)，同时还有莫纳可林 K的同系物和不饱和脂肪酸[11]。多项研究结果显示，脂必泰胶囊具有同他汀类药物相同或更好的调脂效果[10，12-13]。本研究中脂必泰联合小剂量阿托伐他汀在降低TC和LDL-C方面具有同阿托伐他汀40 mg相似的效果，并且在降低TG方面疗效要优于阿托伐他汀40 mg，这与文献报道相一致[12]。但是脂必泰联合小剂量阿托伐他汀的不良反应却明显减少。这提示脂必泰胶囊联合小剂量阿托伐他汀比阿托伐他汀40 mg在调脂方面更具有优势。

冠状动脉粥样硬化是一种炎症性病变，涉及多种白细胞亚群和炎性细胞因子的作用，因此，控制炎症反应和免疫调节在冠心病的防治方面具有极其重要的作用[14]。Treg细胞属于CD4+T细胞的一个亚群，具有负性调节炎症反应的作用。Treg细胞通过分泌白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎因子，或直接与细胞接触发生抗炎与免疫抑制[15]。阿托伐他汀在冠心病防治方面具有改善血管内皮功能，抑制炎症反应和上调Treg细胞比例水平从而达到稳定斑块的作用[16]。本研究结果显示，阿托伐他汀40 mg组Treg细胞的比例要高于阿托伐他汀20 mg组。这提示高剂量阿托伐他汀调节Treg细胞的能力要优于低剂量阿托伐他汀[16]。脂必泰胶囊联合小剂量阿托伐他汀在改善血脂的同时，还能够提高病人外周血Treg细胞的比例，其与阿托伐他汀40 mg组比较无明显差异。相关的研究结果显示，脂必泰胶囊能够降低冠心病病人体内的炎性因子[10，17]，因此，可以推断脂必泰胶囊可能通过提高Treg细胞比例起到抑制炎症、调节免疫功能的作用，与阿托伐他汀联合使用能够对Treg细胞比例的调节起到协同和增强作用。进一步的研究可探讨脂必泰胶囊对Treg细胞免疫功能的调节作用。

综上所述，脂必泰胶囊联合小剂量阿托伐他汀与大剂量阿托伐他汀的调脂作用相似，并且可以明显提高外周血Treg细胞的比例，减轻不稳定型心绞痛病人的炎症反应，且不良反应较少。