心力衰竭病人睡眠管理的研究进展

王艳平，赵信科，卢玉俊，蒋虎刚，李应东

心力衰竭(HF)是临床常见的死亡原因，以活动受限、呼吸困难等症状为特征，病人常伴有睡眠障碍，全球约650万例病人有此特征[1]。近70%的稳定性心力衰竭病人存在睡眠障碍，主要包括失眠和睡眠呼吸暂停。其中失眠病人主要表现为睡眠时间短、睡眠连续性差、睡眠潜伏期长[2]。睡眠呼吸紊乱(SBD)包括中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。研究证明，失眠与心血管疾病恶化有关[3]，睡眠不良(难以入睡，难以维持睡眠，无记忆性睡眠)与左心室血流动力学应激相关[4]，后者是心力衰竭发生的关键因素[5]。研究报道，健康人群24 h尿儿茶酚胺水平较高与较长的睡眠潜伏期和较低的睡眠效率有关[6]。睡眠碎片化会使交感神经活性增强、肾上腺皮质激素分泌和血压升高、体重增加[7-8]，这些都会增加左心室的血流动力学障碍。因此，优化睡眠管理对心力衰竭病人具有重要意义。基于这类病人特殊的疾病特性，睡眠管理及助眠药物选择也具有一定的特殊性。近年来，随着对心力衰竭病人睡眠管理及预后相关研究的深入，睡眠管理已成为新的干预方向，进而指导临床实践，改善病人的预后。缺血性心脏病，包括心力衰竭，是临床常见的死亡原因。全球疾病负担(GBD2016)报告显示，全球心力衰竭病人约4 000万例[9]。心力衰竭的发病率在过去几十年中急剧增加，预计在未来还会继续上升[9]。近年来的研究提出，心力衰竭、睡眠呼吸紊乱与神经认知障碍(NI)之间存在一定的关系[10]。睡眠障碍的发病机制与睡眠-觉醒周期密切相关，比较公认的机制认为脑干的中缝核、孤束核能诱导睡眠的发生，组成了上行抑制系统，而脑桥背内侧被盖的蓝斑头部神经元的轴突对维持觉醒起作用，脑干网状结构的头端有维持清醒必需的神经元[11]。视交叉上核是体内基本的生物钟，包含了自我维持昼夜节律的振荡器，可以使内源性的昼夜节律系统和外界的光-暗周期相耦合[12]。丘脑也是参与睡眠与觉醒节律的重要结构之一，包含了诱导睡眠和引导觉醒两种调节机制[13]。心力衰竭病人的特征性病理改变，如栓塞、心排血量减少、低心排血量，或利尿剂的不当使用可能导致脑损伤，引起神经认知障碍、睡眠障碍[10]。此外，神经系统损伤通常与睡眠呼吸障碍有关[14]。多项研究和综述已经报道了睡眠呼吸紊乱、神经认知障碍和心力衰竭死亡率增加之间的联系[15-20]。

1 心力衰竭病人睡眠管理的意义

心力衰竭被定义为一种临床综合征，其病机是心脏的结构或功能异常，导致一系列的症状和体征。据统计，约2%的成年人和10%以上的老年人均可发生心力衰竭[21-22]。30%～40%的心力衰竭病人出现睡眠呼吸障碍，包括OSA和CSA[23-25]。30%～40%的个体在心力衰竭发作后能存活1年，再次入院和病情恶化的发生率较高[9]。OSA和CSA与心力衰竭预后差相关[22]。OSA主要是由上呼吸道阻塞引起，与体型、休息姿势相关。CSA是射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)病人中最常见的睡眠呼吸紊乱形式，据报道，25%～40%的HFrEF病人出现CSA[26-27]。CSA的发生是由心排血量下降、交感神经激活和肺淤血引起的[28]。睡眠呼吸紊乱所致的交感神经激活、血管内皮功能障碍、增加血管活性肽的合成，导致高血压[29-30]。这些情况增加了心力衰竭病人的心血管疾病风险，降低了生活质量。此外，心力衰竭病人合并睡眠呼吸紊乱的死亡率是心力衰竭病人不合并睡眠呼吸紊乱的1.48倍[31]。心力衰竭病人大多为老年人，大多数病人因各种因素，存在失眠现象，这一现象对病人身心皆有损害。欧洲心脏病学会(ESC)指南建议改善心力衰竭病人的生活质量，意味着缓解症状和提高幸福感[22]。

2 主要管理方法

2.1 干预性气道正压治疗 干预性气道正压治疗是一种物理治疗，病人在睡眠期间佩戴鼻氧管或面罩，通过面罩吹入的气流使气道保持畅通，从而降低气道阻塞的风险(阻塞的气道可通过交感神经激活引起高血压，并增加内皮功能障碍和血管活性肽的升压作用)，此方法主要针对睡眠呼吸暂停的睡眠障碍。气道正压(PAP)疗法包括持续气道正压通气(CPAP)、双水平正压通气(BiPAP)和适应性支持通气(ASV)。PAP可改善心力衰竭病人的呼吸功能低下、睡眠呼吸紊乱、心功能、血流动力学状态和生活质量[32-34]。此外，PAP治疗可显著提高患有CSA的心力衰竭病人的生存率，从而有助于改善这些病人的预后[31，34]。ESC指南也建议PAP疗法用于心力衰竭病人合并OSA的治疗[22]。PAP通过重新打开萎缩的肺泡，增加肺容积，防止外周气道阻塞，改善氧合和肺顺应性；通过减少静脉回流，进而减少心脏前负荷来改善肺充血[28，35-36]。因此，根据ESC指南[22]，对于呼吸窘迫病人，应考虑PAP治疗(建议等级-Ⅱa；证据等级-B)。然而，也有报道不建议对HFrEF合并CSA的病人进行ASV(PAP治疗中的一类)。近年来相关文献报道，在患有CSA的心力衰竭病人中，PAP治疗对心力衰竭死亡率的影响尚不确定，不能降低心脏相关死亡率和再住院的风险，但PAP疗法对CSA的心力衰竭病人有益，因其可以改善睡眠质量、主观症状和生活质量[37]。

2.2 西药治疗

2.2.1 心力衰竭药物 心力衰竭病人由于细胞外负荷过重，可能增加了发生呼吸暂停事件的风险。事实上，夜间仰卧位时，上肢、头面、胸腹的液体分布增加，可能使咽部和上呼吸道收缩，导致OSA[38]。CSA病人的特点是化学感受器反应性增强，由肺内液体超负荷，刺激迷走神经在肺部的感受器，从而促进过度通气，导致低碳酸血症[38]。过度换气使动脉二氧化碳分压(PaCO2)急剧降低到呼吸暂停阈值以下，导致中枢呼吸减弱[38]。对于心力衰竭的最佳药物治疗可能有助于中和OSA和CSA的某些病理生理机制[10]。利尿剂可减少肺内和外周血管的液体总含量，β-受体阻滞剂减弱交感神经系统的激活作用，血管紧张素转化酶抑制剂减少心室后负荷，提高排血量[10]。药物治疗的益处在HFpEF中更为明显[10]。心肺功能的改善，有利于认知功能的提高，心排血量增加，从而优化了脑部供血，减少脑内皮炎症和慢性血管性脑病。此外，夜间呼吸通气的改善，使脑组织中的氧气浓度升高，从而进一步降低炎症状态[26-27，39-40]。心力衰竭和睡眠呼吸紊乱的联合导致神经认知功能的恶化，心力衰竭参与了睡眠呼吸紊乱和神经认知障碍的发病，并决定了原有症状的恶化，打破这一恶性循环，有利于临床治疗。其中，对充血性心力衰竭的治疗可以降低这些并发症的严重程度，是可行的突破口。研究表明，患有睡眠呼吸紊乱合并HFpEF病人在出院后3个月内，若心功能改善，睡眠呼吸暂停和认知状态的改善也达到了最佳效果[10]。

2.2.2.2 苏沃雷生(suvorexant、belsomra) 苏沃雷生是一种新型的催眠药，目前已用于治疗失眠。食欲素是一种神经肽，维持觉醒状态。苏沃雷生可拮抗食欲素，使其在睡眠-觉醒转换中受到限制，因此，苏沃雷生在正常生理状态下，诱导睡眠，并维持睡眠及其质量[46]。与GABA受体激动剂相比，苏沃雷生对神经精神的不良影响较小[47]。此外，在无心力衰竭的病人中，通常剂量的苏沃雷生并不影响睡眠呼吸紊乱的严重程度[48]。而且苏沃雷生不影响上呼吸道和中枢呼吸驱动，心力衰竭病人可以安全使用[49]。

2.3 其他非药物疗法 失眠病人在可以耐受的情况下，大多不接受助眠药物治疗，因为这类药物有药物依赖性、晨起精神状态差、头痛不适、心慌心悸、便秘等副作用。心力衰竭病人由于心理、身体的原因，对药物的接受度较低。因此，临床治疗还可以考虑行为疗法、失眠的认知行为疗法等，后者行为干预与认知疗法相结合，以调整与睡眠有关的不良认知[50]，这种方法已在治疗睡眠障碍和慢性疼痛中体现出较好的应用前景[51-52]。除此以外，对于失眠，中医学也有其独特的疗效和优势。

3 小 结

综上所述，心力衰竭病人多伴随睡眠问题，睡眠不良会加速心力衰竭的进展，影响病人生活质量。临床助眠药物的选择存在风险，在临床治疗过程中可能对心力衰竭预后有不同程度的影响，因此，对于心力衰竭病人的睡眠管理尤为重要。本研究通过阐述心力衰竭病人睡眠特点及其对预后的影响，明确了心力衰竭病人睡眠管理的重要性及特殊性，并对心力衰竭病人睡眠管理方法、助眠药物的选择进行了深入探讨。总体而言，心力衰竭病人的睡眠管理需受到重视，尽管新的医疗器械、新药为伴有睡眠障碍心力衰竭病人的治疗提供了新的思路，但是仍有相关问题需要解决。